Новая теория рака

[albert52]

Что такое рак?
Рак или злокачественное заболевание вообще имеет причину в геноме клетки, иначе он не был бы так распостранен в природе, даже в растительном мире. Раку (или саркоме) также подвержены все возраста и все ткани организма. Так что вопрос в том, какой дефект генома позволяет развиться этому страшному заболеванию.
Мой подход к теории рака заключается в том, что реально никакого дефекта генома нет, а мы платим такую цену за выбранный богом механизм возникновения многоклеточных живых существ, так сказать его побочный эффект.
Напомню, что жизнь возникла около 3,5 млд. лет назад в виде простейших клеток, использующих для получения энергии углекислый газ (его в атмосфере тогда (к ужасу нынешних зеленых экологов)было много, а кислорода мало). Сейчас такие клетки называют анаэробными микробами.
Получаемой таким образом энергии хватало только самой клетке и многоклеточных организмов быть в принципе не могло. В последующем в результате жизнедеятельности таких клеток кислорода в атмосфере становилось все больше и около 1 млд. лет назад появились клетки, использующие для получения энергии сам кислород (их называют сейчас аэробными микробами). Этот способ получения энергии на порядок эффективнее и такие клетки во-первых получали значительно больше энергетической свободы, а во-вторых могли по площади быть намного меньше анаэробных клеток.
В результате около 900 млн. лет назад произошло историческое событие, а именно, аэробные клетки вторглись вглубь более крупных анаэробных клеток (помашу ручкой сторонникам паразитарной теории), со временем упростились до нельзя и занялись только выработкой энергии. У животных дальние потомки этих клеток называют митохондриями, в у растений хлоропластами. В результате появилась энергетическая возможность появления многоклеточных живых существ, геном клеток-хозяев развернулся в хромосомы, а геном квартирантов значительно упростился, но сохранил присущую одноклеточным организмам кольцевидную форму. Кстати, я сторонник митохондриальнойтеории старения, но это не тема этого блога.
Геном у всех клеток одинаков, но активность генов у разных клеток разная, т.е. клетки разных типов имеют свой генный профиль. Только два типа генов у всех клеток организма могут быть активными, из них постоянно активны только гены инфраструктуры, отвечающие за жизненно важные функции клетки. Эти гены образуют своего рода базовую подсистему в геноме клетки и являются потомками генов клетки-хозяина при слиянии клеток около 1 млд. лет назад. Все другие гены являются надстройкой и отвечают за специализацию клетки и ее функционирование в целом организме.
Гены инфраструктуры - это единственные, кто для своего функционирования могут использовать энергию, получаемую в цитоплазме клетки, то есть без использования кислорода (память генов). В здоровых клетках работа этих генов целиком подчинена общей задаче клетки и не предусматривает никакой самостоятельности. Но так бывает не всегда. Когда клетка перегружена работой, то у генов инфраструктуры возникает шанс проявить самостоятельность и работать только на самосохранение. Обычно клетка справляется с таким сепаратизмом, иначе существование многоклеточных организмов было бы невозможно. Но бывают ситуации, когда защита не срабатывает, например, когда нарушается координация работы ДНК ядра и митохондрий. Обычно, когда клетке предстоит работа, из ядра к митохондриям направляются вещества-медиаторы, стимулирующие ДНК митохондрий и клетка получает необходимую энергию.
Есть химические вещества, вызывающие сигнальный хаос и нарушающие такое взаимодействие. При их длительном воздействии клетка постоянно испытывает энергетический голод, что открывает дорогу сепаратизму генов инфраструктуры, действующих в данной ситуации по принципу "не до жиру, быть бы живу". Такие вещества называют химическими канцерогенами. Подобно действует и ионизирующее излучение в несмертельных для клеток дозах. Суть моей концепции рака заключается в том, что о злокачественном перерождении клеток можно говорить тогда, когда у генов инфраструктуры появляется возможность действовать самостоятельно, то есть клетка из строго централизованно управляемой структуры превращается, образно говоря, в акционерное общество с блокирующим пакетом акций у генов инфраструктуры.
Продолжение следует.

[veranika]

Специально зарегистрировалась, чтобы спросить, а когда же будет продолжение?

[padg]

Теория заслуживает право на существование

[KaramelinaI]

Очень верно всё подмечено, все болезни в наших руках, а изличение в голове, всё зависит от настроя, отношения к проблеме, зацикленность на ней, вот вы не замечали, что те люди которые вечно себя жалеют, они вечно болезненные и это не просто так, они сами себе притягивают болезни

[Margarita Sibiryakova]

Очень верно всё подмечено, все болезни в наших руках, а изличение в голове, всё зависит от настроя, отношения к проблеме, зацикленность на ней, вот вы не замечали, что те люди которые вечно себя жалеют, они вечно болезненные и это не просто так, они сами себе притягивают болезни
ГЛУПОСТИ сплошные, человек или склонен к болезням или нет, это всё судьба

[KaramelinaI]

ГЛУПОСТИ сплошные, человек или склонен к болезням или нет, это всё судьба
Э нет, наша судьба в наших руках и руководим ей мы сами. Я в прошлом году готовилась к операции на кишечнике, я знала, что там полный букет и вероятно результат будет один, все показатели и результаты анлизов это подтверждали, я пустила всё на самотёк, пока случайно не наткнулась в интернете на помощь онкопсихолога в центре Влада Светоча, первый сеанс был бесплатный, вот я и решила воспользоваться. Так мозги мне никогда не мыли.

[Margarita Sibiryakova]

Э нет, наша судьба в наших руках и руководим ей мы сами. Я в прошлом году готовилась к операции на кишечнике, я знала, что там полный букет и вероятно результат будет один, все показатели и результаты анлизов это подтверждали, я пустила всё на самотёк, пока случайно не наткнулась в интернете на помощь онкопсихолога в центре Влада Светоча, первый сеанс был бесплатный, вот я и решила воспользоваться. Так мозги мне никогда не мыли.

Он чё там гипнозом работает, что прям мозги моет?

[KaramelinaI]

Он чё там гипнозом работает, что прям мозги моет?

Да каким гипнозом, просто мы себя изначально не любим, не ценим и загоняем, от сюда нервы, а они подрывают иммунитет, он ослабевает и всё липнет к нам. Это я вам так, как говорится, своими словами, лучше посмотрите информацию и ролики на сайте cps06.ru/rak А там выводы уже сделаете сами глупости или не глупости.

[Margarita Sibiryakova]

Да каким гипнозом, просто мы себя изначально не любим, не ценим и загоняем, от сюда нервы, а они подрывают иммунитет, он ослабевает и всё липнет к нам. Это я вам так, как говорится, своими словами, лучше посмотрите информацию и ролики на сайте cps06.ru/rak А там выводы уже сделаете сами глупости или не глупости.

Чёто я боюсь в секту какую-то попасть

[KaramelinaI]

Вот тут уже вы не говорите глупости))

[albert52]

Прошу простить за долгое молчание, так как я давно не заглядывал на форум.
Продолжаю. Из предыдущего моего текста вытекает, что опухолевые клетки определенное время (для разных типов опухолей разное) находятся в состоянии своего рода двоевластия. На начальной стадии развития рака тон задают конечно гены надстройки. Здесь развитие рака можно затормозить, например, насыщением ткани опухоли кислородом или снижением нагрузки на пораженный орган. Первую возможность показал немецкий ученый Варбург в своих опытах (кстати, Варбург первым выдвинул митохондриальную теорию происхождения злокачественных опухолей). Второй возможностью активно пользуются онкологи, снижая нагрузку на пораженный опухолью орган. Особенно эффективно это в отношении гормонально зависимых органов, прежде всего половой сферы, когда они назначают гормоны - ингибиторы.
Постоянное вмешательство(чем дальше, тем больше) генов инфраструктуры в нормальное функционирование клеток приводит к тому, что органеллы клеток, отвечающие за их специфические функции, все чаще получаются дефектными, как бы недоделанными. Это приводит к тому, что клетки функционально слабеют и организм усиливает их стимуляцию, что усугу***ет их энергетический голод. Возникает так называемый порочный круг. Особенно к тяжелым последствиям приводит повреждение митохондрий, до 85% белков которых имеет хромосомное происхождение. Такое повреждение клеточных органелл в опухолях называют клеточным атипизмом.
Все вышеописанное может происходить в опухолях, не выходящих за пределы пораженной ткани (рак in situ). Все меняется, когда опухолевые клетки начинают размножаться. Отметим, что не всегда размножение клеток опухоли во зло. Размножение клеток на начальной стадии развития опухоли может привести к их нормализации, так как происходит перезагрузка генома. Такой эффект торможения развития опухоли наблюдается, когда в пораженной опухолью ткани развивается воспалительный процесс.
Размножение клеток это сложный процесс, регулируемый особой панелью генов, не совсем правомочно называемых онкогенами. Это вторая панель генов, периодически активируемая во всех типах клеток (первой панелью, как я уже писал, являются гены инфраструктуры). Онкогены образуют своего рода штаб, контролирующий процесс деления клеток. Необходимость такого штаба очевидна, если только посмотреть, как сложно устроены клетки и насколько сложен процесс из деления. Это у микробов процесс деления намного проще, поэтому и размножаются они намного быстрее. По окончании деления клеток штаб распускается за счет подавления активности онкогенов. Если же этого не происходит, то клетки размножаются вновь и вновь и естественно не успевают созревать, то есть остаются молодыми. Такое наблюдается в доброкачественных опухолях.
В злокачественных клетках на продвинутой стадии деление происходит с многочисленными нарушениями. Особенно пагубно нарушение деления хромосом, так как больше страдают гены надстройки. Во-первых, их просто больше, во-вторых, гены инфраструктуры располагаются компактнее. Все это приводит как к усилению клеточного атипизма, так и к нарушению строения пораженной опухолью ткани (тканевой атипизм).
Продолжение следует.

[albert52]

Размножение клеток злокачественной опухоли имеет несколько аспектов, касающихся не только самой опухоли, но и как пораженного органа так и организма в целом.
Вначале опухолевые клетки не отделяются друг от друга. Если рассматривать опухоли из эпитериальной ткани (рак), то в норме клетки отбразуют один или несколько рядов за счет специфического расположения мест сцепления (состоят из особых белковых комплексов). В процессе опухолевой прогрессии эти комплексы повреждаются или меняют свою локализацию. В результате ряды клеток смешиваются, часто образуя беспорядочное скопление клеток. Функционально это наиболее сказывается на опухолях из железистого эпителия.
В дальнейшем сцепление клеток слабеет настолько, что отдельные клетки мигрируют вглубь интактной ткани или попадают в кровь, а в случае рака сначала в лимфу. Такие клетки могут образовывать метастазы, если попадают в места с хорошим кровоснабжением. Там они восстанавливают или синтезируют заново белковые комплексы сцепления, что позволяет им имитировать с разной степенью успеха ткань, из которой они вышли.
Метастазы это плохо (кстати, как бы удалить чьи-то высеры не по теме, которые гуляют по моей странице). Но клетки метастазов сохраняют остатки совести (двоевластие сохраняется, хотя и заметко сдвигается в сторону генов инфраструктуры, так как клетки метастазов в этом отношении по понятной причине в своей массе более продвинуты, чем в материнской опухоли). Их активность через гены надстройки может тормозить организм, сами клетки может поражать иммунная система, так как они расположены в неположенном месте. Кстати, удаление материнской опухоли может привести к ослаблению противодействия со стороны организма в целом и спровоцировать усиление роста метастазов.
Медицина не без успеха ищет способы воздействия как на материнскую опухоль, так и на метастазы, в результате чего даже наличие метастазов не всегда означает летальный исход.
В последней части моего сообщения поговорим о значительно более опасном чем метастазы противнике, появляющемся в терминальной стадии заболевания, которую он кстати и вызывает. В научной, да и в научно-популярной литератере об этом противнике почему-то почти не говорится. Только с точки зрения моей теории этот противник может получить достаточное освещение.

[Ольга С.]

Да каким гипнозом, просто мы себя изначально не любим, не ценим и загоняем, от сюда нервы, а они подрывают иммунитет, он ослабевает и всё липнет к нам. Это я вам так, как говорится, своими словами, лучше посмотрите информацию и ролики на сайте cps06.ru/rak А там выводы уже сделаете сами глупости или не глупости.

Вообще-то не только нервы подрывают иммунитет. Солнечная радиация, атомная радиация и многие другие внешние факторы. Да мало ли чего еще подрывает иммунитет человека, а и не только человека (животные тоже болеют раком)!

[Troll]

У меня богатая фантазия, я и не такое придумаю. Есть результаты научный исследований?

[albert52]

У кого богатая фантазия, пусть придумывает и показывает результат. Я изучаю богатый фактический материал и на его основе делаю теоретические построения. По моему мнению они ничем не хуже тех спекулятивных теорий рака, которыми полон интернет.

[albert52]

В опухолях, начиная с третьей стадии болезни, можно встретить мелкие недифференцированные клетки. Если в материале биопсии ты увидешь эти клетки, то это КОНЕЦ, можно писать некролог. Такие клетки появляются, когда в результате многократных, с каждым разом все хуже проходящих делений клетки остатки генов надстройки, издав последний предсмертный вопль, навсегда замолкают и остаются только гены инфраструктуры. Впрочем, какие это теперь гены инфраструктуры, если кроме них больше никаких активных генов нет, двоевластие закончилось!
Такие клетки быстро возращаются к той форме, которая была почти миллиард лет назад, до того как в них внедрились аэробные клетки (см. выше). Такие клетки принципиально не могут использовать для получения энергии кислород, да и зачем это им, когда вокруг столько еды. Они могут только жрать и размножаться, размножаться и жрать. Никакими обязательствами они не отягощены. За такое поведение я называю их лангольерами в честь героев романа Стивена Кинга и созданного на его основе телевизионного фильма. Кто не помнит, в фильме самолет через щель в пространстве попадает в прошлое и в конце его пассажиры сталкиваются с мохнатыми зубастыми летаюшими шарами, которые все быстро поедают. Хорошая иллюстрация моей теории, в которой рано или поздно все заканчивается такими лангольерами. Но если в романе и фильме все заканчивается благополучно и самолет с пассажирами, хотя и не без потерь, возвращается в настоящее, то в случае рака через такую щель проникают лангольеры и тогда начинается настоящая трагедия. Эти клетки не образуют метастазов а стаями разносятся по организму и нападают на органы, буквально изрешечивая их и вызывая недостаточность органов. Каждую такую клетку можно сравнить с кометой, сама клетка является головкой кометы, а длинный хвост образуют токсичные недоокисленный продукты обмена.
Организм этим клеткам не может ничего противопоставить, для иммунной системы это тени, так как их оболочка состоит из протобелков и никаких антигенных детерминант не содержит. Антибиотики для подобных паразитов тоже не подберешь, так как это не полноценные микробы, а только донельзя дегенерировшие клетки организма. Возникшая в результате их деятельности сильнейшая интоксикация в совокупности с системной органной полинедостаточностью быстро приводят к смерти больного.

[albert52]

Выше дан концепт моей теории злокачественных опухолей. Эта теория оригинальна (подобных в интернете я не встретил) и может по новому осветить многие спорные моменты в теории и практике онкологии.
Во-первых, она дает представление, почему многие больные раком после многих месяцев и даже лет более или менее успешной борьбы с этим заболеванием, даже при наличии метастазов, вдруг начинают быстро сдавать и гаснут буквально на глазах.
Во-вторых, она обьясняет возможность спонтанного излечения опухоли, что не так часто, но встречается. В этом слечае исчезновение опухоли можно обьяснить не только гибелью опухолевых клеток, но и их нормализацией, когда сепаратизм генов инфраструктуры по какой-то причине подавляется.
После излечения рака возможны рецидивы. Их обьясняют наличием в ткани дремлющих раковых клеток, хотя биопсия их не выявляет. По моей теории выздоровшие раковые клетки проходят курс реабилитации и как внешне, так и функционально не отличаются от изначально здоровых клеток. Но гены инфраструктуры помнят вкус свободы и при первой возможности взбрыкиваются, ускоренно заново возобновляя раковую прогрессию.
В-третьих, усиленное сосудообразование в раковых опухолях скорее имеет компенсаторное значение, когда организм пытается за счет лучшего питания опухолевых клеток, и в первую очередь за счет лучшего снабжения их кислородом поддержать гены надстройки (генного профиля клетки) в их борьбе за первенство. С этим, кстати, связан тот факт, что у людей с нарушением толерантности к глюкозе, связанным со снижением усвояемости тканями организма сахара, повышается риск развития злокачественных заболеваний. Также на раковых клетках увеличивается количество рецепторов к инсулину, что также отражает борьбу генов надстройки за свое выживание.

[Наталонсурф]

главное разобраться в личностных косяках, тогда болезнь не одолеет

[Валентин555]

Геном тут ни причём. Простейшие вступают в симбиоз с грибками. Точнее грибки используют простейших. Возникает рак. Грибница очищает организм от патогенов, так как иммунитет уже не справляется. Но возникает побочка- грибы рвут органы и человек умирает. Все.

Добавлено через 1 минуту
А попадает это все от личностных косяков молодости. И к 60 годам косит каждого 10. Кому рак, кому попроще...

[GSM]

По Вашей теории, лечения на третьей стадии и выше не может быть? Только условное "продлевание" жизни?

[albert52]

Почему лечения быть не может? Вы плохо читали мои рассуждения. Я подчеркивал, что медицина добилась определенных практических успехов в борьбе с раком и даже наличие метастазов уже не является приговором. Лангольеры могут не появиться в течение всей жизни больного раком, например, при раке простаты больные, особенно преклонного возраста, могут жить десятилетиями. Так что лангольеры - это не обязательно, они просто являются логичным исходом раковой прогрессии, то есть до них может дойти, а может и не дойти, как повезет.

[albert52]

Сейчас я хочу рассмотреть с точки зрения моей теории статью кафедры урологии Самарского Медицинского Университета под названием " СОВРЕМЕННЫЕ ГИПОТЕЗЫ ПРОИСХОЖДЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ". В высокоразвитых странах Северной Америки и Европы эта опухоль занимает 1 – 2 место по частоте встречаемости среди всех новообразований у мужчин и как гормонозависимая представляет для меня определенный интерес.
Во-первых, развивающаяся опухоль длительное время остаётся способной реагировать на гормональное воздействие аналогично интактному органу, что с точки зрения моей теории неудивительно. При этом уровни эстрадиола и эстрона (гормонов - супрессоров для клеток простаты) выше у популяции мужчин с низкой заболеваемостью. Кроме того, одним из предрасполагающих к возникновению опухоли факторов являются генетические особенности адренорецепторов (АР). Удлинение АР-генов сопровождается уменьшением активности адренорецепторов, в то время как повышение аффинитета (чувствительности) «коротких» рецепторов предрасполагает к хронической андрогенной гиперстимуляции предстательной железы и возрастанию риска развития рака. Установлено, что у японцев частота опухоли простаты низкая, а АР-гены имеют большее количество CAG-последовательностей, то есть более длинные, чем у шведов, заболеваемость у которых высока. При этом латентный злокачественный рост у японцев обнаруживается так же часто, как у европейцев, но он редко переходит в клиническую форму. Объяснением этому феномену согласно статье может быть меньший уровень андрогенной стимуляции клеток железы у японцев.
Мой комментарий: мысль в правильном направлении, но ведь злокачественная трансформация клеток уже началась. Так что же не дает ей дойти до клинических проявлений? В статье об этом умалчивается, а ведь это самое важное. Ни одна теория рака кроме моей не может дать этому внятного обьяснения.
Во-вторых, возраст – это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстатель - ной железы. Микроскопические очаги опухоли находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет, но заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет (обычно у людей с плохой наследственностью) и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость.
На что я хочу здесь обратить внимание. Рак простаты - это классический рак с длинным периодом протекания до начала клинических проявлений. Так как я, как уже упоминал, сторонник митохондриальной теории старения, то есть считаю, что с возрастом активность митохондрий неуклонно снижается, то, по моему мнению, генам надстройки при этом наносится удар в спину. Мало того, что митохондрии повреждаются в результате клеточного атипизма, так они еще и сами снижают свою активность. Все это в процессе опухолевой прогрессии склоняет чашу весов в сторону генов инфраструктуры с соответствующими проявлениями.

[65535Kost2018]

Когда мы смотрим на волны, на поверхности воды мы пытаемся понять их форму, измерить амплитуду и частоту. Почему нас мало интересует то, откуда летят в воду камни? Прежде чем рассуждать об ошибках бога и природы стоит попробовать 7-ми филярные спирали наследия Мировингов. Остановили развитие рака, прошла обнаруженная опухоль… Как такое возможно? Что вообще такое природные вихри и вихревая медицина? Деревья поднимают воду к верхушкам без насосов. Что такое капилляр? Воткнули в комнатный цветок оба щупа мультиметра и обнаружили постоянное напряжение… Чудеса. Рак лечится с эффективностью 90% - не верим, лучше отрезать.

[albert52]

Что за фигня у меня на странице все время появляется. Кому что, нечего делать?

[albert52]

Сейчас я хочу коснуться тех теорий рака, которые представляют интерес для меня с точки зрения моей теории. Эпиграфом к этому экскурсу я хочу поставить высказывание немецкого ученого Вирхова: " никто, даже под пыткой, не смог бы сказать, что же такое на самом деле раковая клетка».
Томас Сейфрид с коллегами также замечает, что «невозможность ясно определить происхождение рака во многом предопределяет невозможность значительно уменьшить количество смертей от болезни». Данные ВОЗ и американской CDC подтверждают этот тренд цифр: распространенность заболевания в целом растёт, смертность незначительно падает.

Прямым предшественником моей теории я считаю митохондриальную теорию рака Отто Варбурга.
В 1924 г. Отто Варбург, исследуя образование молочной кислоты в здоровых и злокачественных (опухолевых) клетках обнаружил, что раковые клетки расщепляют глюкозу до молочной кислоты легче и быстрее, чем это делают нормальные клетки. По данным Варбурга, опухолевая ткань продуцирует молочную кислоту со скоростью в восемь (!) раз больше, чем работающая мышца. Производство лактата с такой скоростью полностью обеспечивает опухолевую ткань энергией (хотя на две молекулы лактата приходится всего две молекулы АТФ). На основе этих данных Варбург предположил существование так называемого «ракового обмена». В настоящее время гликолитический фенотип раковых клеток — это, по сути, универсальный маркер заболевания.
В отличие от них, «здоровые» клетки генерируют энергию за счёт окисления пировиноградной кислоты. Пировиноградная кислота является конечным продуктом гликолиза и окисляется в митохондриях. Следовательно, по мнению Варбурга, раковые клетки возникают вследствие снижения митохондриального дыхания. Варбург наблюдал у нормальных и раковых клеток принципиальное различие в соотношение использования бескислородного и кислородного гликолиза. Это наблюдение стало известно как эффект Варбурга.

Варбург: «Подобно тому как заболевание чумой обусловлено совокупностью, казалось бы, не связанных друг с другом факторов (жарой, наличием насекомых и крыс), но вызывается одной лишь причиной — бациллой чумы, возникновение рака связано с целым рядом факторов. Этот процесс вызывают каменноугольная смола и облучение, мышьяк и низкое парциальное давление кислорода в клетках, уретан и песок. Но непосредственной причиной, к которой ведут все прочие перечисленные факторы, является необратимое нарушение дыхания клеток». Грубо говоря, "первопричина рака — это замена дыхания с использованием кислорода в теле нормальной клетки на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы» — цитата из лекции Отто Варбурга.

Идея Варбурга была настолько захватывающая, что в 1926 году наш герой стал главным кандидатом в «шорт-листе» потенциальных нобелиатов. Однако Нобелевский комитет все же решил дать премию Йоханнесу Фибигеру, который якобы открыл вызывающих рак червей (в 1931 году Отто Варбург получил Нобелевскую премию за открытие природы и функций дыхательных энзимов, ныне известных как цитохромоксидаза).

В 1950—1970-е годы эта гипотеза имела большую популярность, однако последующие исследования показали, что раковые клетки могут иметь любой тип энергообеспечения, в том числе и свойственный нормальным клеткам.

В онкологии под эффектом Варбурга понимают тенденцию большинства раковых клеток производить энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты, а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода как в большинстве нормальных клеток. В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень гликолиза почти в 200 раз выше, чем в нормальных тканях. При этом гликолиз остаётся предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке.

Мой комментарий: Для меня в его теории самым важным пунктом является то, что раковые клетки продолжают активно использовать гликолиз для получения энергии даже тогда, когда кислород присутствует в тканях в достаточном количестве. Это недвусмысленно указывает на то, что в раковых клетках на постоянной основе существуют два центра управления клеткой с присущими им способами получения энергии, что составляет суть моей теории.
Отмечу еще, что сейчас ученые стали задаваться вопросом: может ли метаболизм раковых клеток стать долгожданной ахиллесовой пятой рака? Даже Джеймс Уотсон, один из отцов молекулярной биологии, убежден, что ориентированность на метаболизм – более перспективный подход для современных исследований рака, нежели генно-ориентированные методы.

[albert52]

Молекулярно-генетические исследования раковых клеток переживают в последние десятилетия настоящий бум и можно уже гордиться их результатами. Мутационно-онкогенная теория рака осветила многие вопросы патогенеза рака, на основании которых созданы и еще создаются достаточно эффективные лекарства, и как я уже подчеркивал, диагноз рака далеко не всегда сейчас является приговором.
Поэтому я хочу дать очень краткую сводку достигнутых результатов(кого интересуют подробности, могут легко найти их в Интернете). Около 1% генов человека(всего их до 100 000 в клетке, из них активных 20-25 тыс.) так или иначе связаны с канцерогенезом. Мутации в этих генах могут служить предпосылкой для развития неопластического процесса, и они часто обнаруживаются в опухолевых тканях больных и в многочисленных культивируемых раковых линиях клеток. Эти гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, так и по типам кодируемых белков. Первый класс - это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном(стимулирующем) контроле клеточного деления и роста. Второй класс составляют супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, называемые также антионкогенами. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного деления и роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом.
В настоящее время, можно с уверенностью утверждать, что генетические нарушения в работе онкогенов и антионкогенов, участвующих в контроле клеточного цикла и в репарации ДНК, являются фундаментальными в этиологии подавляющего большинства злокачественных опухолей человека.
Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах. Если учесть скорость мутационных процессов, подобное накопление мутаций в одной и той же клетке представляется событием маловероятным. Очевидно, что на каком-то из промежуточных этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу, то есть свойство «геномной нестабильности».

Вывод: суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам: 1) активирующие мутации в онкогенах; 2) инактивирующие мутации в антионкогенах; 3) геномная нестабильность.
В результате клетки трансформированного клеточного клона приобретают способность автономно делиться неограниченное количество раз, избегая при этом апоптоза, то есть запрограмированной гибели клеток.

Хочу отметить, что все вышеперечисленное, за исключением в определенной степени геномной нестабильности, характерно и для развития доброкачественных опухолей. Можно конечно возразить, что многие онкогены принимают участие и в дифференцировке клеток. Однако, известно, что частота спонтанных мутаций отдельных генов человека в расчете на один ген крайне низка и составляет одну мутацию на 100 тысяч генов. То есть,с точки зрения мутационно-онкогенной теории для запуска клеточного онкогенеза необходимо или внешнее воздействие, приводящее к мутации генов, или, как я уже упоминал, ускоренный внутренний мутагенез.

[albert52]

Таким образом, с моей точки зрения, современная молекулярная онкология пока не может ответить на два важных вопроса:
во-первых, когда генные мутации приводят к развитию доброкачественной, а когда к злокачественной опухоли? Описано не так много случаев, когда доброкачественная опухоль переходит в злокачественную, обычно при наследственных формах рака.
во-вторых, злокачественная трансформация клетки обычно начинается с клеточного атипизма (рак in situ), и только много позже такие клетки начинают интенсивно размножаться. С развитием современных методов диагностики установлено, что случаев таких латентных форм рака намного больше, чем клинически выявленных. Так какую же роль при этом играют мутации онкогенов?
Моя теория дает ответы на эти вопросы. Для начала обратимся к вопросу появления сепаратизма генов инфраструктуры. С чего все начинается?
Наглядный пример: при попадании пищи в рот в крови повышается уровень инсулина и больше глюкозы попадает в эпителиальные клетки желудка. В норме при этом геном ядра посылает медиаторы к митохондриям, они усиливают свою работу и глюкоза даже при медленном гликолизе успевает переработаться. Если, как я уже упоминал, этот механизм не срабатывает, то глюкоза и промежуточные продукты гликолиза накапливаются в клетке. Лактат при этом образуется, но слишком медленно.
Конечно, если бы на месте эпителия оказались анаэробные клетки, то проблемы бы не было. Они бы мигом сожрали эту глюкозу и попросили бы добавки. Но эпителий так не может, поэтому клетка вспоминает, что предки генов инфраструктуры что-то такое могли и просит эти гены помочь. Послушные гены инфраструктуры встряхивают стариной и кое-как(еще нет навыка) справляются с задачей. Второй раз у них получается лучше, а в третий раз даже просить уже не надо. Так клетка своими руками создает генный сепаратизм, а справиться с ним нелегко, спросите у политиков. Даже если взаимодействие между ядром и митохондриями восстанавливается, то часть поступающей в клетки глюкозы проходит по пути быстрого гликолиза и превращается в ненужный клетки лактат. Образующейся при этом в клетке энергии не хватает для качественного строительства внутриклеточных мембран и появляется внутриклеточный атипизм. Он выражен умеренно, а тканевой атипизм еще слабее, поэтому такой латентный рак остается в основном проблемой опухолевых клеток, а не организма в целом.
Все меняется, когда начинается индуцированная канцерогенами мутация протоонкогенов. В первую очередь образующиеся онкогены влияют на клеточный цикл и клетки начинают быстро размножаться. Мутация других протоонкогенов в отсутствие размножения клеток микшируется защитными системами клетки. Постоянно делящиеся клетки испытывают большие нагрузки, кроме того, клеткам в процессе деления нужен строительный материал, и в качестве него они могут использовать образующийся в большом количестве лактат. Таким образом, мутации играют на руку генам инфраструктуры, усиливая их сепаратизм. Клетка идет вразнос, возникают мутации протоонкогенов метаболического характера(геномная нестабильность) и защитные системы клеток не успевают нейтрализовывать последствия их действия. Все это приводит к усилению клеточного и развитию тканевого атипизма, т.е. появлению полноценной раковой опухоли.

Кстати, Отто Варбург дожил до 70-го года и когда к нему в лабораторию приходили скептики, он приводил их к электронному микроскопу, показывал полуразрушенные митохондрии и вопрошал: "скажите, пожалуйста, на что способны эти бренные остатки?". Он был неправ, так как во-первых, на этой стадии уже действовали онкогены, а во-вторых, митохондрии еще что-то могли, правда все меньше и меньше.

Таким образом, на первый поставленный мной вопрос ответ простой: если клетка не имеет сепаратизма генов инфраструктуры, то активация онкогенов обычно ограничивается только клеточным циклом, то есть развиваются доброкачественные опухоли. Если же сепаратизм в наличии, то мутации генов идут вширь и вглубь, что приводит к развитию клинической формы рака.

[albert52]

Среди онкологов сейчас модна теория опухолевых стволовых клеток. Она опирается на 2 факта:
во-первых, клетки большинства органов живут меньше, чем требуется для развития полноценной опухоли. Так твердо установлено пожизненное существование только для нервных клеток и предполагается для клеток миокарда. Клетки скелетных мышц, а также глубокого слоя эпителия желудка и эпителия крипт толстой кишки живут до 15 лет, клетки долек печени - от 300 до 500 дней, костей - до 10 лет, эпидермис кожи - 2 недели. Правда, как предупреждает профессор Гладышев, не стоит обольщаться, что ваша печень полностью обновляется каждый год, а вся кожа легко меняется раз в месяц.
— Часто все упрощают, но в жизни многое происходит по-другому: скажем, некоторые клетки биологически способны обновляться, но по факту такая клетка живет в своем органе и, если убрать ее, то заместится другой клеткой хоть в течение дня, а если не трогать — может сидеть 10 лет и не меняться. Еще бывает, что один и тот же тип клеток в одном месте организма за какое-то время полностью поменялся, а в другом месте живет как ни в чем не бывало. Какие факторы на это влияют, пока во многом остается загадкой внутренней саморегуляции организма.

Как бы это ни было, но стволовые клетки существуют не только в костном мозге, где их впервые обнаружили, но и во внутренних органах. А если есть стволовые клетки, то есть и ниши, в которых они существуют. Специальные клетки ниш следят за их состоянием и при необходимости стимулируют их размножение, причем одна из образующихся клеток остается в нише, а другая выходит наружу и продолжает размножаться дальше.

во-вторых, было установлено, что как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях, например, при лейкозах, раке молочной и предстательной железы, интенсивно размножается только небольшая часть опухолевых клеток, которые имеют маркеры стволовых клеток. Впрочем, в злокачественных опухолях размножающихся клеток намного больше, и даже неразмножающиеся условно дифференцированные клетки сохраняют отчетливый атипизм и могут снова дедифференцироваться.

Мой комментарий: срок жизни нормальных клеток не имеет такого большого значения (если они живут, конечно, больше месяца), так как как только клетки опухоли начинают размножаться, то у них начинается свой отчет времени. А как я уже указывал, для нарушения клеточного цикла бывает достаточно мутации одного или двух протоонкогенов, это тебе не метаболические протоонкогены. А когда клетки выходят из стволовой ниши, то риск мутаций для них резко повышается. Впрочем, сепаратизм генов может развиться и у стволовых клеток, эту возможность я не исключаю.

Кстати, установлен интересный факт: опухолевые клетки на ранних стадиях рака часто имеют больше генных мутаций, чем на более поздних стадиях. Я полагаю, что есть мутации, более сильно сдвигающие равновесие между генами инфраструктуры и надстройки, то есть влияющие на раковую прогрессию, в результате чего клетки с такими мутациями быстрее размножаются и вытесняют другие опухолевые клетки. Так возникают многократно описанные клоны опухолевых клеток.

[albert52]

Как я уже упоминал, именно неспособность клетки по той или иной причине справиться с количеством поступающей в клетку глюкозы и приводит к началу сепаратизма генов инфраструктуры. Так как поступление в клетку глюкозы регулируется инсулином, то интересно посмотреть, как сахарный диабет влияет на развитие рака.

Предполагают следующие механизмы реализации онкогенного потенциала при СД:
1) инсулин стимулирует рост раковых клеток главным образом через свой собственный рецептор, причем во многих раковых клетках происходит гиперэкспрессия ИР. При этом преобладают его А-изоформы, которые имеют более выраженный митогенный эффект по сравнению с B-изоформами. Это обеспечивает селективное преимущество для роста злокачественных клеток под воздействием инсулина;
2) гиперинсулинемия может способствовать канцерогенезу косвенно – через воздействие инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Инсулин снижает печеночную выработку белка, связывающего ИФР-1 и это приводит к повышению уровней циркулирующего свободного, биологически активного ИФР-1. ИФР-1 обладает более сильным митогенным и антиапоптотическим действием, чем инсулин, и может действовать в качестве стимула роста опухолевых клеток.
Гиперинсулинемия максимальна на стадии предиабета и в первые годы после возникновения СД 2-го типа, поэтому, возможно, при длительно протекающем СД 2-го типа по мере снижения гиперинсулинемии снижается и риск рака.

Инсулинотерапия также потенциально может быть связана с повышением риска рака. Эндогенный инсулин первоначально поступает в печень, в гораздо меньших концентрациях – в периферические ткани. Экзогенное введение инсулина создает более высокие концентрации гормона в периферических тканях и может усиливать там рост раковых клеток. Чем выше в организме уровень инсулина, тем хуже происходит лечение опухоли химическими препаратами.

Среди конкретных форм рака СД наиболее сильно влияет на рак поджелудочной железы(РПЖ). Риск РПЖ у больных СД повышен на 94%, независимо от места проживания, пола, потр***ения алкоголя, ИМТ (индекса массы тела) и курения. При этом риск рака является максимальным при длительности СД до 1 года, затем он постепенно снижается. При СД 2-го типа экзокринные клетки поджелудочной железы, находящиеся очень близко от клеток, секретирующих инсулин, подвергаются воздействию очень высоких концентраций инсулина. Инсулин стимулирует пролиферацию и уменьшает апоптоз в раковых клетках поджелудочной железы как непосредственно, так и косвенно за счет увеличения биодоступности ИФР-1.

Также инсулин регулирует количество белка, связывающего свободный эстроген в крови, белок этот необходим для правильной работы гормона эстроген. Так, чем выше уровень инсулина, тем меньше число связующего эстроген белка, следовательно, тем больше свободного эстрогена, который будет доступен для подключения к рецепторам эстрогена, ответственным за рост клеток (в том числе и раковых) на фоне высокого уровня сахара в крови).

Отметим в этой связи пользу фруктозы, которая содержится в свободном виде во всех фруктах, ягодах и некоторых овощах, делая их сладкими на вкус. Всасываясь, фруктоза либо синтезируется в жиры, либо превращается в глюкозу. Всасывание и переработка фруктозы тоже требует инсулина, но его концентрация в пять раз меньше, нежели при глюкозе. Кстати, фруктоза помогает печени преобразовывать спирт в безопасные метаболиты, полностью очищая организм от алкоголя. Помимо этого фруктоза хорошо справляется с симптомами похмелья, например, с головными болями или тошнотой.

[albert52]

Среди сторонников метаболической теории рака, основоположником которой по праву считается Отто Варбург, сейчас популярна так наз. кетоновая диета. Кето-диета или кетоновая диета (англ. Ketogenic diet) —низкоуглеводная диета с относительно высоким содержанием в рационе жиров и белков. Обобщенно, кетоновая диета – это любая диета, которая провоцирует образование печенью кетоновых тел, переключая метаболизм человека на использование жира вместо глюкозы. Кетогенной можно назвать диету, которая ограничивает употр***ение углеводов до определенного уровня (как правило, ниже 100 грамм в день).

Сначала немного теории.

Как правило, нормальные клетки человека производят большую часть своей энергии посредством процесса сжигания глюкозы, называемого окислительным фосфорилированием. Оно включает в себя гликолиз в цитозоле клетки наряду с двумя процессами, которые происходят в митохондриях (т. е. электростанциях клетки), называемыми циклом лимонной кислоты и цепью переноса электронов.
Когда организм использует весь свой гликоген (сахара), и он не получает достаточного количества углеводов из поступающей пищи, то вначале, прежде чем мы начнем сжигать больше кетонов, организм полагается на глюконеогенез — процесс превращения несахарных соединений, таких как аминокислоты, в сахар. Это нормальный метаболический процесс, который создает глюкозу из аминокислот в белке, лактат из мышц и глицерин из жирных кислот. Во время голодания или ограничения углеводов глюконеогенез поддерживает уровень сахара в крови на здоровом уровне и обеспечивает энергию для печени и эритроцитов, тогда как кетогенез (сжигание кетонов для топлива) используется для обеспечения энергией мозга, сердца, почек, мышц, и других аэробных клеток. Таким образом, глюконеогенез - это процесс самосохранения, но он очень неэффективен и вызывает потерю мышц.

К счастью, аминокислоты используются в качестве доминирующего источника топлива только в течение первых двух-трех дней углеводного ограничения. Чтобы заменить белок, далее организм использует более эффективный источник топлива, который сохраняет мышечную массу — кетоны. При этом сначала жир разрушается печенью до молекул глицерина и жирной кислоты. Затем жирная кислота разрушается в процессе, называемом кетогенезом. Во время этого процесса появляется первое производимое кетоновое тело – ацетоацетат. Затем ацетоацетат превращается в BHB(β-гидроксибутират) и в ацетон, который вырабатываться в больших количествах, когда вы впервые начинаете кетогенную диету. По мере привыкания ваших клеток к ограничению углеводов, BHB становится наиболее распространенным кетоновым телом, и ваши мозговые и мышечные клетки начинают использовать его в качестве основного топлива. Фактически, когда вы кето-адаптированы, кетоны могут обеспечить до 50% ваших базовых энергетических потребностей и 70% потребностей в энергии вашего мозга.

Также можно употребить экзогенные кетоны, чтобы отправить ваше тело в кетоз, не дожидаясь, пока ваша печень сама будет производить кетоны. Единственными настоящими экзогенными кетонами на рынке на сегодняшний день являются природные кетоновые соли, которые объединяют ацетоацетат или BHB с натрием, калием и / или кальцием. KetoForce, KetoCaNa и Keto OS являются наиболее популярными кетонами на рынке. Но прием кетоновых добавок будет сдерживать собственное производство кетонов вашим организмом.

Основной причиной, по которой печень образует ацетоацетат и BHB, является то, что его можно разделить на две молекулы ацетил-CoA в клетке, которые нуждаются в энергии. Как только они попадают внутрь клетки, две молекулы ацетил-СоА входят в цикл лимонной кислоты. В общем, цикл лимонной кислоты в сочетании с окислительным фосфорилированием обеспечивает более 95% энергии, используемой аэробными клетками, такими как сердце, мышцы, мозг и клетки почек.

Кетоны также стимулируют производство митохондрий. Новые митохондрии образуются в клетках после того, как они начинают сжигание исключительно кетонов для топлива. Обнаружено, что это происходит в клетках мозга людей, находящихся на кетогенной диете.
Кетоны действуют как антиоксиданты. Сжигание кетонов в качестве топлива уменьшает количество активных форм кислорода и образующихся свободных радикалов.

Если ваша цель – нахождение в долгосрочном кетозе, то экзогенные кетоны — не лучший выбор. Однако есть еще одно дополнение, которое может помочь увеличить производство эндогенных кетонов — МСТ. С помощью этого дополнения ваша печень, естественно, начнет жечь больше кетонов для производства топлива сразу (и намного дешевле экзогенных кетонов). Хотя они и не являются кетонами, триглицериды средней цепи (MCT) могут быть разбиты на кетоновые тела в печени, не важно – в кетозе вы или нет.
Существует несколько различных форм МСТ, некоторые более эффективны, чем другие. Четыре различные формы: капроновая (C6: 0), каприловая (С8: 0), каприновая (С10: 0) и лауриновая (C12: 0) кислоты. Чем короче цепь, тем меньшее число атомов углерода имеется у кислоты, и тем быстрее организм может превращать жирные кислоты в полезную энергию, в виде кетонов. Содержание триглицеридов средней цепи в пищевых продуктах, как процент от общего количества жиров: Кокосовое масло — 15%, пальмовое масло — 7,9%, сыр — 7,3%, масло сливочное — 6,8%, молоко — 6,9%, йогурт — 6,6%. Вообще, наиболее эффективным способом потр***ения МСТ является использование добавки MCT в виде кокосового масла, содержащего самую ценную из МСТ - каприловую кислоту.

Когда инсулин не вырабатывается или не работает правильно, уровень кетонов может резко возрасти и продолжать расти до нездорового уровня. Это обычно называют диабетическим кетоацидозом. «Диабетическим», потому что это происходит у людей с диабетом Первого и Второго типа и «кетоацидозом», потому что чрезмерное количество кетонов заставляет кровь становиться очень кислой. Для здоровых людей крайне маловероятно проявление кетоацидоза, так как при его угрозе создается много инсулина, и их клетки реагируют на этот инсулин соответствующим образом. Это позволяет печени производить кетоны в нужное время и прекращать их, когда слишком много кетоновых тел попадает в кровь.
Окончание следует.

[ІК Юглон]

Простите но крик души, хочу написать, поделиться, может кому то тоже нужна помощь, как и мне когда то. Я вот обращалась к нетрадиционной медицине, и мне помогло, диагноз был: рак матки! Обращалась к человеку который проверен людьми , он лечит онкологию и даёт 100% гарантию! Если кому то интересно или хотите обратиться, пишите мне на почту:alyona.eltsova@yandex.ru
отвечу всем, дам контакты этого целителя! Вот я была в такой ситуации , что готова была руки на себя наложить! Здоровья Вам и вашим близким!

В онкологии проблемы не только в лечении но и в диагностике.
Не берите на себя слишком много. К тому целителю или кто он там, и без Вас потянутся люди

[albert52]

Кето-диета имитирует голод, в том числе и на молекулярном уровне. Кетоновые тела, в отличие от глюкозы, приводят к образованию не пирувата, а ацетоацетата, из которого в митохондриях образуется ацетил СоА, идущий в цикл Кребса. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2, но в целом в клетке соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины цепей) примерно 2:1.
Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановления NAD+. Глюкоза потр***яет больше NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Так, глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Для онкологов в кето-диете важна индуцированная NAD+ активация SIRT1. SIRT1 – это деацитилаза, действующая в клетке в ответ на сигнал недостатка питательных веществ, в первую очередь глюкозы.
Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):
активация p53 – антиопухолевого гена, который снижает смертность от рака;
PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое.

Мой комментарий: в целом и при кето-диете клетка получает достаточно глюкозы, а если и недостаточно, то у сепаратных генов все равно будет преимущество. Но кетоновые тела за счет альтернативного способа получения ацетил СоА целевым образом поддерживают гены надстройки, а также тормозят метаболический мутагенез (активация р53, торможение образования свободных радикалов и т.д.).

Она активирует при этом симпато-адренальную систему, что сразу исключает применение кето-диеты при раке простаты (см. выше). Также своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов.

У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, например эритроцитов и астроцитов мозга, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние. Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед, что не есть хорошо при опухолях почек и мочевыводящих путей.

В целом, тематические исследования и пилотные рандомизированные контролируемые исследования у людей показывают, что ограничение углеводов может задержать рост раковых клеток при многих видах злокачественных опухолей при использовании с обычными методами лечения (такими как химиотерапия).

Другие же исследования показывают связь между гипергликемией и повышенной активностью рака. Поэтому если вы или любимый человек страдает от рака, то настоятельно рекомендуется поговорить с онкологом, диетологом и вашим домашним врачом, прежде чем использовать кетогенную диету в качестве части вашего плана лечения.

[albert52]

Длина всей ДНК в клетке человека примерно 1,5 метра, ДНК всех генов в ней занимает всего 3 - 10 % . Некоторые авторы сравнивают гены с островками в безбрежном океане ДНК. Нас интересуют гены инфраструктуры, выделение которых является нетривиальной задачей.

Начать надо с рассмотрения гликолиза. Его ферменты находятся в цитоплазме клеток, но это не значит, что они свободно плавают в ней. Кстати, цитоплазма представляет из себя довольно густой гель, в котором свободно не поплаваешь. По современном представлении ферменты гликолиза образуют своего рода суперкомплекс, правда довольно динамичный, так как полноценная фиксация ферментов может быть только на поверхности или, еще лучше, внутри мембран. Подходящий пример - фиксация ферментов дыхательной цепи внутри мембраны митохондрий.

Для фиксации ферментов гликолиза наиболее подходят элементы цитоскелета. Напоминаю, что в цитроскелете клеток различают актиновые филаменты (микро - филаменты), промежуточные филаменты и микротрубочки. Актиновые филаменты в основном сконцентрированы у внешней мембраны клетки, так как отвечают за форму клетки и способны образовывать выступы на поверхности клетки (псевдоподии и микроворсинки). Также они участвуют в межклеточном взаимодействии (образовании адгезивных контактов), передаче сигналов и, вместе с миозином — в мышечном сокращении. С помощью цитоплазматических миозинов по микрофиламентам может осуществляться везикулярный транспорт. Все это говорит за то, что для фиксации ферментов гликолиза они не очень подходят.

Микротрубочки — крайне динамичные структуры. Они играют ключевую роль во внутриклеточном транспорте (служат «рельсами», по которым перемещаются молекулярные моторы — кинезин и динеин), образуют основу аксонемы ундулиподий и веретено деления при митозе и мейозе. Все это также говорит против них.

Промежуточные филаменты состоят из разного рода субъединиц и являются наименее динамичной частью цитоскелета. В отличие от микрофиламентов и микротрубочек свободные мономеры промежуточных волокон едва ли встречаются в цитоплазме. Их полимеризация ведёт к образованию устойчивых неполярных полимерных молекул.
Промежуточные филаменты достаточно специализированы в зависимости от типа клеток, в которых встречаются. В большинстве животных клеток ПФ образуют «корзинку» вокруг ядра, откуда направлены к периферии клеток. Это самые долгоживущие компоненты цитоскелета, они участвуют в фиксации органелл и наиболее подходят на роль динамичной фиксации ферментов гликолиза. Кстати, ПФ - наиболее древние элементы цитоскелета, с возрастом и при онкогенезе их доля в цитоскелете увеличивается.

Среди клеточных органелл ПФ больше всего вокруг митохондрий. Ферменты гликолиза, оседая на ПФ, образуют функциональные блоки, часть ферментов можно обнаружить даже на наружной мембране митохондрий. В клетках опухолей они смещаются к митохондриям и даже могут полностью лежать на них, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию клетки.

[albert52]

Продолжим.
Гликолиз - это последовательность 10 реакций превращения глюкозы в пируват. Это линейная последовательность, а не цикл (нет обратной связи), однако можно отметить три этапа регуляции гликолиза:
Во-первых, на уровне гексокиназной реакции, продукт которой Гл-6-Ф аллостерически подавляет активность фермента гексокиназы.
Во-вторых, регулирование связано с фосфофроктокиназой, активность которой возрастает при повышении содержания АДФ и Фн, но подавляется повышенными концентрациями АТФ.
В-третьих, этап регуляции осуществляется на уровне фермента пируваткиназы, активность которой угнетается ее продуктом АТФ в высоких концентрациях, а также ацетил-СоА.

В том случае, если гликолиз не предполагает продолжения в виде кислородного дыхания, к нему добавляется еще одна реакция, а именно восстановление пировиноградной кислоты (пирувата) до молочной кислоты (лактата). Ее истинный главный продукт – это кофактор НАД+. Дело в том, что запасы кофакторов в клетках обычно очень малы - их молекулы оборачиваются в одних и тех же реакциях несчетное число раз. Но если молекулы НАД+ уже загружены водородом (то есть перешли в состояние НАДH), то использовать их для новых актов гликолиза невозможно. Чтобы продолжить переработку поступающей в клетку глюкозы, нужно сначала окислить НАДH до НАД+, вернув кофактор в рабочее состояние. На ученом языке это называют регенерацией НАД+. Вот именно для этого реакция образования лактата и нужна. Сам лактат является тут только побочным продуктом. А гликолиз вместе с реакцией образования лактата складывается в процесс, который называется молочнокислым брожением.

Человек, конечно, не способен полностью перейти на брожение, но тем не менее наши клетки могут на него временно переключаться в случаях, когда дыхательные ферменты не успевают до конца окислять глюкозу – например, при очень сильных мышечных нагрузках. Это та самая ситуация, когда молочная кислота накапливается в мышцах. После прекращения нагрузки накопившуюся молочную кислоту приходится все‑таки метаболизировать: с кровью она поступает в печень и там вновь превращается в пируват, который уже можно использовать в кислородном дыхании. Там именно кислород забирает у восстановленного НАДH атомы водорода, которыми тот нагружен.

Вот зачем, собственно, и нужен кислород при дыхании: чтобы послужить окислителем, отбирающим электроны у НАДH.

[albert52]

Вообще, само дыхание – это окислительно‑восстановительная реакция. В процессах гликолиза и цикла Кребса, происходящих соответственно в цитоплазме клетки и матриксе митохондрий, окислителем являются молекулы НАД+: НАД+ + 2H ⇌ HAДH + H+

Молекула НАД+ присоединяет один атом водорода целиком (электрон и протон), а от второго – только электрон. Оставшийся от второго атома протон уходит в окружающий раствор.

В дыхательной цепи, наоборот, НАДН является восстановителем, отдавая протон и электроны водорода. В конце цепи на одну молекулу кислорода (O2) тратится четыре электрона (e–) и четыре протона (H+), давая в результате две молекулы воды (H2O). Электроны приходят по мембранной цепи, их переносящей, а протоны захватываются из водного раствора.

Белки дыхательной цепи энергию потока электронов используют не для синтеза АТФ, а для транспорта протонов. Это типичный активный транспорт: протоны принудительно переносятся из матрикса (где их и так меньше) в межмембранное пространство (где их и так больше - «протонный резервуар»). Причем такие встроенные системы сопряженного транспорта есть подряд в нескольких белках дыхательной цепи, через которые последовательно проходят переносимые электроны. В результате изнутри наружу суммарно выбрасывается 64 протона на каждую исходную молекулу глюкозы. И таким образом, снаружи от внутренней мембраны становится не просто больше, а намного больше протонов, чем внутри.

Согласно законам биоэнергетики, энергию протонного потенциала всегда можно конвертировать в энергию АТФ: ∆μH ⇌ АТФ. Именно это и делает встроенная во внутреннюю мембрану митохондрии протонная АТФ‑синтаза. С белками дыхательной цепи она не связана. Она просто пропускает накопившиеся протоны снаружи (где их больше) внутрь (где их меньше), а за счет высвобожденной при этом энергии синтезирует АТФ. Тот самый АТФ, благодаря которому мы живем.

Митохондрии взрослого человека среднего роста и веса перекачивают через свои мембраны около 500 г ионов Н+ в день, образуя протонный потенциал. За это же время Н+-АТФ-синтаза производит около 40 кг АТФ из АДФ и фосфата, а процессы, использующие АТФ, гидролизуют всю эту массу АТФ назад в АДФ и фосфат.

[albert52]

В клетке образующийся из глюкозы глюкозо-6-фосфат распределяется между гликолизом и пентозофосфатным путем, причем чем интенсивнее клетки размножаются, тем больше удельный вес последнего пути (но в норме не больше 20-30% поступающей в клетку глюкозы). Этот путь состоит из 2-х этапов.

На окислительном этапе образуются пентозофосфаты и НАДФH.
Быстроделящиеся клетки, такие как клетки костного мозга, кожи и слизистой кишечника, используют пентозы для синтеза РНК, ДНК и таких коферментов, как АТР, НАДН, ФАДН2 и кофермент А. В других тканях важным продуктом пентозофосфатного пути являются не пентозы, а донор электронов НАДФН, необходимый для восстановительного биосинтеза и защиты от повреждающего действия радикалов кислорода, например, для восстановление глутатиона. Наибольшую потребность в НАДФН испытывают те ткани, в которых происходит активный синтез жирных кислот (печень, жировая ткань, молочные железы) или холестерина и стероидных гормонов (печень, надпочечники, половые железы).

Неокислительный этап – это совокупность большого количества обратимых реакций, но в конце этапа пентозофосфаты превращаются в глюкозо-6-фосфат, то есть получается цикл, правда с потерей одной молекулы глюкозо-6-фосфата. Он является источником моносахаридов с разным числом углеродных атомов. Это строительный материал для разных синтезов, в том числе для синтезов различных олигосахаридов, которые входят в состав клеточных рецепторов.

Все ферменты, принимающие участие в пентозофосфатном пути, как и при гликолизе, локализованы в цитоплазме.

Опухолевые клетки в принципе нуждаются в интенсификации этого пути потр***ения глюкозы. Но между ферментами глюколиза и пентозофосфатного пути существуют конкуренция за субстрат и быстрый гликолиз (см. выше) побеждает. Кроме того, в клетках опухолей часто наблюдается недостаток кислорода (гипоксия), что также тормозит пентозофосфатный путь. В результате страдает синтез нуклеотидов и других важных для деления клеток веществ.

[alex_rodchenko]

Добрый день, друзья.

Я бы хотел описать теорию, откуда берется рак, и что это такое. Вывел это Александров Борис Леонтьевич, доктор наук, профессор, который более 20 лет, и по сей день занимается вопросом онкологии.

1) Основными источниками подпитки злокачественной опухоли являются: внешнее облучение нейтронами, которое приводит к преобразованию, переработки нашей нормальной материи, состоящей на 65-70% из молекул легкой воды, в онкологическую за счет преобразования молекул легкой воды в молекулы тяжелой воды, и поступление из нашей пищи и воды тяжелых молекул воды, что приводит к дополнительному нарастанию опухоли. Поэтому надо максимально перекрыть каналы поступления в организм, как молекул тяжелой воды, так и потока нейтронов, а те нейтроны, которые попадают в организм перехватывать их химическими элементами, обладающими высоким сечением захвата нейтронов. В связи с этим, серьезное внимание должно быть уделено питанию, воде и травам.

2) Очень полезно провести курс лечения для избавления организма от возможного наличия паразитов. Паразиты, находясь в нашем организме, своими инкриментами отравляют и закисляют наш организм, т.е. снижают иммунитет. Сегодня в аптеках продают готовые таблетки, либо можно использовать советы травников, например, метод Кларка и Ниши (зеленая оболочка грецкого ореха, листья полыни и плоды гвоздичного дерева – см. стр. 45 в монографии. Монографию надо приобрести через интернет, сделав запрос по названию книги –«Рак глазами физика» или по фамилии –Александров Борис Леонтьевич).

Уже давно известно, что при вскрытиях многих людей, которые проводились не с целью найти опухоли, а по различным другим причинам, врачи находили внутри мелкие опухоли в различных частях тела людей. Но эти опухоли не давали о себе знать, так как организм сам их выводил, благодаря иммунитету. Это медицински доказанные факты. Поэтому, можно утверждать, что правильное питание, минимальное количество нервных переживаний и хотя бы общий здоровый образ жизни - дает возможность организму бороться с данной болезнью самостоятельно. И Вы даже никогда и не узнаете, что у Вас внутри такое было.

Но бывает и так, что организму не хватает сил бороться. И опухоль начинает разрастаться. И самое первое, и ошибочное действие, которое делают врачи, доктора, они назначают химиотерапию, которая убивает иммунитет окончательно, или же пройти облучение на гамма-пушке(или других вариантах пушек), абсолютно не понимая принцип работы ни самой опухоли, ни этих пушек. Особенно в нашей стране, просто покупают технологию и готовую пушку размером в 2-х этажный дом и "лечат" людей. А когда спрашиваешь у них, какой принцип работы то? "Я не знаю, вот же технология, куда надо нажимать кнопку. Мне не надо больше".

Тем самым доктора делают первую неверную вещь - убивают иммунитет. А этого делать нельзя.

Но как же остановить рост, если он уже стремительно набирает обороты? Понимая принцип возникновения раковой опухоли, а также состав, можно понять, каким образом можно остановить рост. Как раз об этом и говорит Александров Борис Леонтьевич. Он нашел такой препарат, который останавливает рост. А точнее сказать, он вывел препарат и научился его производить. Так как ранее такого производства нигде не было, ему пришлось это сделать самому.

Поэтому чаще всего можно онкологию "лечить" профилактикой заранее, чтобы она никогда в жизни себя не проявила. Делать это с помощью правильного питания и поддержания своего иммунитета на должном уровне.

Благодарю за внимание.
С уважением, Александров Алексей.

[albert52]

Еще в 1976 году Лю Б. Н. была высказана идея: в активно функционирующих предопухолевых и опухолевых клетках повышаются уровни свободного О2 и его парциального давления вследствие уменьшения потр***ения О2 отчасти дефектными в них митохондриями. «Гипоксия» при гипероксии является характерным состоянием активной истинно неопластической клетки. С повышенным в ней рО2 и избыточным перекисным окислением биологических молекул, прежде всего липидов, в конечном счете связываются дестабилизация всех мембранных структур, изменение активности многих ферментов и вынужденное зависимое от активных форм О2 перепрограммирование части генома.

Указанные представления легли в основу общей кислородно-перекисной концепции канцерогенеза. Исходя из тех же представлений впервые многие противоопухолевые агенты и факторы чётко подразделены на 2 категории – антиоксидантные, снижающие уровень окислительного стресса в опухолевых клетках, и прооксидантные, напротив, усиливающие его до летального уровня.

В дальнейшем кислородно-перекисная концепция была распространена на другие фундаментальные биологические процессы – окислительный митогенез, старение, возрастные патологии, апоптоз и окислительный цитолиз клеток. Под все эти феномены, как и под канцерогенез, подведено индуцирующее их начало в виде соответствующих «специализированных» дисбалансов Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющми в клетке.

Отметим, что «зазор» между ПО- и АО-составляющими существует постоянно, травмируя прежде всего чувствительные к окислительным повреждениям митохондрии – основные О2-потр***яющие органеллы в клетке. В результате значения рО2 и Δ (ПО –АО) в клетке постепенно повышаются, и возникающий окислительный стресс становится объективной первопричиной нормального клеточного старения, возрастных патологий, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и спонтанного канцерогенеза. При более сильном возрастании Δ (ПО –АО) реализуются апоптоз и некроз. Это не исключает того, что в некоторых случаях негативные внешние воздействия (радиация, химические агенты и др.), особенно избыточные, могут одновременно прямо влиять на геном и создавать впечатление о единственности такого пути повреждающего их действия.

В постулируемой достаточно условной градации дисбалансы связаны между собой неравенствами
∆i (ПО – АО) < ∆p (ПО – АО) < ∆k (ПО – АО) < ∆ц (ПО – АО)
где ∆i (ПО – АО) соответствует клетке в покое, ∆p (ПО – АО) - в состоянии митоза, ∆k (ПО – АО) - при канцерогенезе, ∆ц (ПО – АО) вызывает гибель клетки. Следует подчеркнуть, что каждый из рассмотренных дисбалансов представляет определённый диапазон изменений, а не одну какую-то величину. Кроме того, для каждой ткани и даже клетки все эти переменные параметры индивидуальны по величинам и диапазону своего проявления.

При дефиците О2 в клетках деградируют митохондрии в соответствии с принципом: нефункционирование живой структуры есть способ её саморазрушения. Вместе с тем сокращение общей «мощности» митохондрий в клетке можно рассматривать как адаптивную реакцию на гипоксию и аноксию. Если степень сокращения митохондриальной базы слишком велика и энергообеспеченность серьёзно нарушена, то такая клетка, скорее всего, погибнет. Это крайний случай. Для многих же клеток более вероятна ситуация, когда утрата части митохондрий ведёт к некоторому снижению потр***ения О2, причём даже при слабых поступлении и утилизации О2 в зависимости от их соотношения в клетке могут устанавливаться разные уровни рО2 и, следовательно, ∆ (ПО – АО), от низких и вплоть до ведущих к избыточной пероксидации. Значит, эта категория клеток, хотя и с замедленной скоростью, также будет проходить через все указанные выше состояния.

[albert52]

Продолжим.
В ответ на рост рО2 в земной атмосфере живая природа реализовала систему защитных механизмов, предохраняющих клетку от избыточного накопления в ней токсических продуктов ПОЛ (перекисного окисления липидов). Антиоксидантная система защиты, по общему мнению исследователей, является иерархической и осуществляется не менее чем на трёх уровнях.

Первая и основная ступень защиты – антикислородная. За счёт активности дыхательных ферментов и специальной группы соединений, депонирующих избыточный О2, данная ступень поддерживает внутри клеток довольно низкие значения рО2, порядка 1-5 мм рт. ст., достаточные, однако, для тканевого дыхания и энергообеспечения. Измеренное в цитозоле клеток (кардиомиоциты, гепатоциты и др.) значение рО2 составляет всего 0,4-4,0 мм рт. ст. Непосредственно же около митохондрий предположительно рО2 1 мм рт. ст., а в их матриксе – 0,01-0,1 мм рт. ст., т.е. на уровне критического рО2 для цитохромоксидазы как терминального фермента дыхательной цепи.

Антикислородная линия защиты не в состоянии, вероятно, полностью предотвратить возможные негативные последствия избыточного ПОЛ, поскольку необходимые для него свободные радикалы образуются в процессах нормального метаболизма. Поэтому существуют последующие более «тонкие» ступени защиты – антирадикальная и антиперекисная, надёжная работа которых зависит от исправного функционирования антикислородной линии защиты.

В клетках неоплазмы воспроизводится состояние фиктивной гипоксии, при которой даже избыток О2 не может быть эффективно использован для дыхания, а степень повышения рО2 в значительной мере определяется степенью инактивации дыхательных ферментов и деградации митохондрий. Таким образом, «гипоксия» при гипероксии является, по-видимому, характерным состоянием истинно опухолевой клетки.

Следует особо отметить, что в своей биохимической теории рака Варбург прошёл мимо указанных идей, особенно ключевой идеи о внутриклеточной гипероксии, детермини -руемой снижением интенсивности дыхания. По Варбургу возникновение опухолей связано с фактическим постоянным недостатком О2, вызванным теми или иными затруднениями в снабжении О2, развитием в этих условиях высокой гликолитической активности, которая компенсирует возникший дефицит энергии. Как я уже указывал, такое наблюдается далеко не всегда. Низкое рО2 внутри неоплазм может быть результатом их нерегулируемого роста, объёмного расположения и относительности бедности капиллярной сети, но не отражением какого-то характерного свойства самих опухолевых клеток вообще.

Установлено, что размножающиеся клетки в различных зонах опухоли располагались преимущественно около поддерживающей стромы. На периферии опухолей и вдоль нормально функционирующих в них кровеносных сосудов должен существовать определённый, непрерывно воспроизводимый слой гипероксических опухолевых клеток, величина рО2 в которых постоянно превышает таковую в гомологичных им нормальных клетках. Эта особенность клеток предопределяет, в частности, устойчивое распространение опухолевого процесса «вширь» за счёт незатухающей активности периферийного слоя. Чем больше объём опухоли, тем меньшую долю в нём будет занимать узкий активно растущий периферийный слой.

И, наконец, падение уровня ATФ при дегенерации митохондрий – необходимый регуляторный момент для начала и облегчения репликации ДНК, а повышение уровня ATФ в ядерном компартменте угнетает репликацию ДНК и клеточную пролиферацию.

[albert52]

Как я уже говорил, почти во всех клетках около 90 % потр***яемого кислорода восстанавливается в цепи тканевого дыхания с участием цитохромоксидазы (окисление, сопряженное с фосфорилированием АТФ, выполняет энергетическую функцию). Остальной О2 в норме используется в основном в оксигеназном пути, моно - в микросомах и митохондриях, и диоксигеназном. В митохондриях происходит гидроксилирование (при участии НАДФН2, цитохромР450), при этом образуются окисленный продукт, вода и НАДФ.

Монооксигеназная система митохондрий выполняет также биосинтетическую функцию: синтез холестерола; стероидных гормонов (кора надпочечников, яичники, плацента, семенники); желчных кислот (печень); образование витамина D3 (почки).

Второй вид реакций монооксигеназного пути окисления объединяется под названием микросомальное окисление. Этот вид реакций происходит в микросомах, в основном в печени. В этом виде окисления участвует мультиферментная мембраносвязанная система, включающая НАДФН2, особые ФП(флавопротеины) и цитохромР450. Здесь в субстрат включается один атом кислорода. Второй атом О2 используется для образования воды. Одна молекула цитохрома может за секунду передать несколько тысяч молекул кислорода. По этой причине количество цитохрома в клетке ограничено.
Этот тип окисления является защитной реакцией организма, т.к. происходит окисление различных чужеродных веществ. При этом они переходят в безвредные или становятся более растворимыми в воде и легко выводятся из организма.

В процессе диоксигеназного окисления в молекулу субстрата включаются оба атома кислорода. Эти реакции протекают на поверхности гладкого эндоплазматического ретикулума(ЭПР) и таким образом окисляются циклические структуры типа бензола с разрывом цикла.

И наконец пероксидазный путь окисления является побочным путем окисления, обычно наблюдается при повреждении цитохромной системы или гипероксии клетки, а также
когда субстрат не окисляется другим путем, например, мочевая кислота. Здесь окисление субстрата происходит путем дегидрирования. Два атома водорода переносятся на молекулу кислорода с образованием перекиси. Затем в норме в действие вступают пероксидазы, превращающие перекиси в воду.
При гипероксигенации клетки, прямой или непрямой, пероксидазы не справляются с потоком перекиси, что приводит к повышению уровня активных форм кислорода (АФК) в клетке. В норме в организме образуется около 2% АФК от всего кислорода, процесс образования идет спонтанно и подавить его трудно.

АФК образуются в результате последовательного присоединения электронов к молекуле кислорода. В ходе реакций образуются сначала супероксидный анион (или перекись), затем очень реакционноспособный гидроксильный радикал и другие кислородные радикалы. Они оказывают воздействие на различные структурные компоненты клеток: ДНК (повреждение азотистых оснований); белки (окисление аминокислотных остатков, образование ковалентных «сшивок»); липиды; мембранные структуры.
Отщепляя электроны от многих соединений, АФК превращают их в новые свободные радикалы, и инициируют тем самым цепные окислительные реакции. Если в реакцию с АФК вступают ненасыщенные жирные кислоты плазматических мембран, говорят о перекисном окислении липидов.

Продукты ПОЛ необходимы при синтезе некоторых гормонов и белков (например, в синтезе тироидных гормонов), образования простагландинов (ПРГ), для функционирования фагоцитов, для регуляции проницаемости и состава липидов мембран, скорости пролиферации клеток и их секреторной функции.
Увеличение скорости ПОЛ и концентрации продуктов ПОЛ приводит к повреждению мембраны и смерти клетки, так как АФК и продукты ПОЛ в большом количестве:
1) нарушают структуру мембранных фосфолипидов;
2) повреждают ДНК и РНК, вызывая мутации;
3) вызывают денатурацию белков;
4) увеличивают концентрацию внутриклеточного кальция, вызывая деполимеризацию актина и т.д.
Упомянутые мною раньше мутации протоонкогенов метаболического характера(геномная нестабильность) во многом связаны с действием АФК и продуктов ПОЛ.

[albert52]

Продолжим.

Недостаточное митохондриальное дыхание (потр***ение О2), ответственное за гипероксию в предопухолевых и неопластических клетках, должно приводить к повышению в этих клетках содержания различных АФК, так как увеличение концентрации О2 стимулирует внутриклеточную продукцию его активных форм митохондриями, микросомами, пероксисомами, ферментами цитозоля, а также в ходе неферментативных процессов окисления, прежде всего липидов. Подсчитано, что ДНК подвергается нападению свободных радикалов до 10000 раз в день.

Окислительный стресс – это состояние, вызванное избыточным образованием свободных радикалов в организме. Он наступает уже на ранних стадиях канцерогенеза.

Когда молекула теряет электрон (этот процесс называется окислением), она становится реакционно-способным свободным радикалом с электроном, у которого нет пары. Свободный радикал (СР) пытается украсть электрон у ближайшей молекулы, чтобы восстановить нарушенный баланс. Молекула антиоксиданта способна нейтрализовать СР, отдав ему один из своих электронов и не требуя ничего взамен. В отличие от СР она остается стабильной, перераспределяя собственные электроны.

В организме существует система защиты клеток от АФК (система тушения АФК) или антиоксидантная система (АОК). Важнейшей ее частью являются ферменты антиоксидантного действия. Они катализируют реакции, в результате которых токсичные свободные радикалы и перекиси превращаются в безвредные соединения. При этом сами ферменты выходят из реакции химически совершенно устойчивыми, т.е. не изменяясь.

Ферменты антиоксидантного действия - супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. СОД и каталаза образуют антиоксидантную пару. Супероксиддисмутаза катализирует реакцию взаимодействия двух супероксидных радикалов друг с другом, превращая их в менее токсичную перекись водорода (H2O2) и кислород:
O2- + O2- + 2H+ = > H2O2 + O2.

Поскольку перекись водорода H2O2, также является радикалом и оказывает повреждающее действие, в клетке происходит ее постоянная инактивация ферментом каталазой, которая катализирует расщепление перекиси водорода H2O2 до молекул воды и кислорода и может разложить 44 000 молекул H2O2 в секунду.

Глутатионпероксидаза обезвреживает липидные перекиси, обрывая тем самым цепное перекисное окисление липидов (для ее работы необходим селен) .

Помимо антиоксидантов - ферментов, существует ряд веществ иного происхождения, способных блокировать реакции свободно-радикального окисления и восстанавливающих окисленные соединения. Кроме того, для нормального синтеза антиокидантных ферментов, речь о которых шла выше, важно потр***ять достаточное количество минералов и витаминов: марганец важен для синтеза супероксиддисмутазы в митохондриях, где продуцируется большая часть свободных радикалов, витамин С необходим для синтеза каталазы, а производство глутатиона невозможно без пиридоксина (витамин В6), селена и серы.

Весьма эффективные антиоксидантные кооперативы содержатся в растениях. Это растительные полифенолы или биофлавоноиды, которые сообща очень эффективно борются со свободными радикалами. Наиболее мощными антиоксидантными системами обладают растения, которые могут расти в суровых условиях, — облепиха, сосна, кедр, пихта и другие.

[albert52]

Продолжим.

Образование супероксида происходит под влиянием повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы, нарушения работы компонентов дыхательной цепи митохондрий и переноса электронов на молекулу кислорода. Мишенями для супероксид-ионов и других радикалов служат нуклеиновые кислоты, белки, липиды и липопротеиды с долгим периодом полураспада. Эти молекулы, поврежденные радикалами, способны нарушать работу клеток в течение долгого времени.

При диабете митохондрии клеток также подвержены такому негативному воздействию гипергликемии как гликированию митохондриальных протеинов, то есть неферментативному присоединению глюкозы к белкам. В частности, установлено повышение уровеня метилглиоксаля – высокореактивного побочного продукта гликолиза. Метилглиоксаль, реагируя с белками и нуклеиновыми кислотами клетки, образует так называемые конечные продукты избыточного гликозилирования – advanced glycation end-products (AGE). AGE-продукты играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений.

Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению ее работы и поддержанию образования избытка супероксид-ионов независимо от уровня гликемии. Кроме того, формирование AGE-продуктов в структуре митохондрий, будучи необратимым процессом, также может объяснять длительное существование метаболической памяти.

Показано, что у больных диабетом уровень AGE-продуктов в тканях повышен по сравнению со здоровыми людьми. Причем у пациентов с диабетом без осложнений уровень AGE-продуктов повышен на 20–30%, а при диабете в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями или микроальбуминурией – на 40–100% по сравнению со здоровыми людьми.
Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий в совокупности с повреждением митохондриальной ДНК могут приводить к образованию новых генераций АФК, персистирующему оксидативному стрессу и клеточному повреждению.

AGE также могут нарушить функции клеток, связывая собой различные рецепторы, включая макрофаги, клетки эндотелия и гладких мышц, клетки в тканях почек, а также нервные клетки. Такие рецепторы, вступающие во взаимодействие с конечными продуктами гликации, называются RAGE-рецепторами. RAGE- рецепторы являются ключевыми медиаторами в реакции тела на бактерии и вирусы. AGE, гликозилированные белки, липиды и даже нуклеиновые кислоты могут выступать в качестве лигандов, взаимодействующих с RAGE-рецепторами и инициирующих внутриклеточные сигналы: например, активацию NF-kB – основного воспалительного агента.

Вместо того, чтобы присоединяться напрямую к протеинам типа коллагена или эластина, эти растворимые AGE таким образом выступают в роли лигандов на RAGE-рецепторах и провоцируют воспалительный процесс. RAGE-рецепторы поддерживают клетку в активированном состоянии, из-за чего кратковременные провоспалительные реакции переходят в продолжительную клеточную дисфункцию.
Так возникает порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс.
Отметим, что RAGE экспрессируется на высоком уровне в процессе развития, особенно в центральной нервной системе (ЦНС). Он также экспрессируется на более низком уровне в клетках взрослого организма, в том числе в клетках эндотелия, гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах.

[albert52]

Я уже упоминал, что при диабете 2 типа вначале резко повышается риск рака поджелудочной железы, так как ее экзокринные клетки, находящиеся очень близко от клеток, секретирующих инсулин, буквально захлебываются глюкозой, что является спусковым крючком канцерогенеза. Важную роль при этом играет вышеупомянутый порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс. Здесь также можно упомянуть включение реакции образования лактата из-за необходимости регенерации НАД+, усиленно расходуемого при интенсивно перерабатываемой глюкозы.

Гликолиз важен и при нормальном функционировании клетки. Экспериментально установлено, что аэробный гликолиз наблюдается во многих физиологических процессах, которые связаны с высокой мембранной активностью, такими как пролиферация лимфоцитов и секреция антител, миграция макрофагов, эмбриональный цитокинез, деление и миграция клеток. Во всех этих процессах большая нагрузка приходится на многочисленные мембранные каналы, а также на рецепторные сигнальные комплексы внутри и около поверхностных мембран, например, аденилатциклазная система и ей подобные.
Установлено, что ингибирование или активация насосов на клеточной мембране приводят соответственно к снижению или увеличению гликолиза, в то время как окислительное фосфорилирование остается неизменным. Эти результаты согласуются с новой моделью нормального физиологического клеточного метаболизма, в которой эффективное митохондриальное окислительное фосфорилирование обеспечивает постоянную потребность в энергии, прежде всего для синтеза макромолекул, а гликолиз необходим для обеспечения быстрых потребностей в энергии, прежде всего для поддержки мембранных насосов.

Эта модель метаболизма глюкозы напоминает экономическую модель оптимизации энергосистемы, в которой максимальная эффективность достигается путем деления спроса на электроэнергию на компоненты базовой нагрузки и пиковой нагрузки. Базовая нагрузка - это постоянная потребность в энергии системы. Пиковые нагрузки - это флуктуирующая составляющая спроса на энергию, наложенная на спрос базовой нагрузки. Первое удовлетворяется угольными или атомными электростанциями, которые эффективны, но реагируют медленно, тогда как вторые обычно встречаются с менее эффективными, но быстро реагирующими газовыми турбинами.

Как и в энергосистемах, активность каждого метаболического пути определяется величиной потребности в энергии, которую он удовлетворяет. Митохондриальное дыхание требует около 12-13 секунд для своей реакции и для быстрого реагирования на изменяющуюся внешнюю ситуацию не годится, в отличие от гликолиза, включающегося за миллисекунды. А, например, отсутствие эффективного и быстрого ответа через клеточную мембрану на локальные изменения осмотического баланса может привести к нерегулируемому выпячиванию мембраны или нарушению ее целостности, и потенциально вызывает летальное повреждение клеток.

Повышенный аэробный гликолиз раковых клетках может возникать вначале как ответ на повышенные кол****ия потребности в энергии из-за злокачественных фенотипических свойств, включая пролиферацию, рост, миграцию и инвазию. Затем подключаются повреждение цитоскелета и концентрация вследствие этого митохондрий в околоядерной зоне, что пространственно разделяет гликолиз и окислительное фосфорилирование.

[albert52]

Наш дальнейший рассказ начнем с описания одного конкретного случая рака, а именно развитию аденокарциномы при пищеводе Барретта(ПБ).

Пищевод Барретта представляет собой заболевание, при котором метапластический цилиндрический эпителий замещает многослойный плоский эпителий, в норме выстилающий дистальный отдел пищевода. Название это скорее ироническое, поскольку дано по имени английского хирурга Нормана Барретта (Norman Barrett), который в своей работе (1950) утверждал, что пищевод не может быть выстлан цилиндрическим эпителием. Пищевод Барретта имеет большое клиническое значение, т. к. тесно связан с двумя заболеваниями: (1) желудочно-пищеводным рефлюксом и (2) аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного перехода.

Метаплазия клеток нижней части пищевода рассматривается, как состояние, вызванное хроническим кислотным повреждением, эзофагит, и не является очерченным заболеванием. У 80-90% пациентов с ПБ преобладает смешанный кислотно-билиарный рефлюкс и основным фактором, определяющим развитие ПБ является многолетний анамнез ГЭРБ: при длительном воздействии кислоты и компонентов желчи на слизистую оболочку пищевода стволовые эпителиальные клетки, расположенные по ходу базальной мембраны плоского эпителия и протоков эзофагеальных желез, могут дифференцироваться не в характерный для пищевода многослойный плоский эпителий, а в более устойчивый к воздействию кислоты и желчных кислот цилиндрический эпителий.

Отметим морфологическую гетерогенность сегмента ПБ: в его пределах могут одновременно обнаруживаться различные варианты метаплазированного цилиндрического эпителия - кардиального отдела и дна желудка, и кишечный эпителий. Дисплазия и развитие рака у пациентов с пищеводом Барретта напрямую связаны в основном с кишечной метаплазией. Правда существуют два вида кишечной метаплазии(КМ) – полная (тонкокишечная), содержащая интестинальные эпителиоциты и клетки Панета и неполная (толстокишечная), содержащая только бокаловидные клетки. Неполная толстокишечная метаплазия обладает наибольшим злокачественным потенциалом.
У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта желудочно-пищеводный рефлюкс чаще осложняется изъязвлением, образованием стриктур пищевода и кровотечением.

Дисплазия у больных с пищеводом Барретта описывается как неопластическое повреждение цилиндриндрического эпителия, ограниченное базальной мембраной желез. В последние годы на смену понятию "дисплазия" приходит новое - интраэпителиальная неоплазия. По гистологическим признакам различают дисплазию высокой и низкой степени, в зависимости от уровня нарушения архитектоники желез, полиморфизма и полярности ядер. Так, при дисплазии III степени – клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток и их ядер, гиперхромией ядер, увеличением числа фигур митоза, наблюдаются нарушение архитектоники желез. В среднем, в течение 20-23 лет дисплазия высокой степени развивается у 20-25% больных с КМ и степень риска коррелирует с длиной сегмента ПБ. Дисплазия высокой степени (тяжелая) в трети случаев ассоциирована с уже существующей аденокарциномой.

При наличии дисплазии эпителия ПБ риск малигнизации варьирует в зависимости от степени дисплазии и ее распространенности (количества ее очагов)
- при низкой степени дисплазии – 0,8-1,9% в год;
- при высокой степени дисплазии – 6-12,2% в год;
- при наличии мультифокальной дисплазии эпителия ПБ риск развития аденокарциномы оказывается в 3 раза выше, чем при унифокальной.
У части больных заболевание может длительное время не прогрессировать и лишь у небольшого процента (6% - 25%) пациентов с ПБ с дисплазией эпителия низкой степени развивается дисплазия высокой степени и рак. Описаны случаи, когда у пациентов с пищеводом Барретта и высокой степенью дисплазии в течение многих лет не выявлялось никаких признаков злокачественной трансформации. Однако быстрое развитие инвазивного рака встречается довольно часто. Рак пищевода имеет тенденцию к метастазированию и нередко является инкурабельным.

Влияние ожирения на развитие ПБ при ГЭРБ опосредовано двумя независимыми факторами: повышением внутрибрюшного давления с учащением гастроэзофагеальных рефлюксов кислоты и желчи в просвет пищевода и синтезом клетками жировой ткани провоспалительных цитокинов, таких как лептин и другие адиполептины.
Существуют данные, что лептин усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ и индуцирует дозозависимое усиление его пролиферации (до 65% от исходной). При ожирении происходит значительное увеличение содержания периэзофагеальной жировой ткани, из которой освобождаются вышеперечисленные цитокины, которые способствует развитию воспалительных и пролиферативных изменений в слизистой оболочке пищевода.

Известно, что повышение концентрации лептина, синтезируемого в чрезмерных количествах при абдоминальном ожирении у мужчин, коррелирует с ростом частоты ПБ и АКП у мужчин. Данный факт объясняет многократное преобладание мужчин среди заболевших аденокарциномой: при индексе массы тела (ИМТ) более 30 у мужчин риск развития АКП пищевода возрастает в 16 раз по сравнению с мужчинами, имеющими ИМТ менее 22.

У некоторых пациентов, получавших лечение мощными антирефлюксными препаратами (блокаторы протонной помпы) или перенесших антирефлюксное хирургическое вмешательство, в пищеводе появляются пятнистые зоны, где плоский эпителий растет поверх цилиндрического. У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта частота злокачественной трансформации составляет 0,8 % (1 случай на 125 больных в год), что в 40 раз выше, чем в остальной популяции.

[albert52]

Из вышесказанного следует, что злокачественная трансформация эпителия в ПБ складывается из последовательных этапов, включающих рефлюкс-эзофагит, цилиндрическую метаплазию эпителия, интерэпителиальную неоплазию(ИН) низкой и высокой степени и развитие АК на фоне ПБ.

Стволовые клетки, расположенные на базальной мембране эпителия, являясь частично комиттированными, под воздействием кислоты и компонентов желчи могут дифференцироваться не в плоский, а в более устойчивый цилиндрический эпителий. Промежуточной стадией, вероятно, является формирование полиморфного эпителия, имеющего ультраструктурные и цитохимические черты как плоского, так и цилиндрического эпителия.

В ассоциированном с Барреттом онкогенезе окислительное фосфорилирование(ОФ) и гликолиз перепрограммируются на ранней стадии последовательности заболевания, причем ОФ положительно связано с экспрессией р53, а гликолиз отрицательно. р53 подавляет активность ключевых компонентов гликолиза, шунтируя промежуточные продукты высокой энергии в пентозофосфатный путь.

ТлКМ (толстокишечная метаплазия) является фоном для развития ИН и характеризуется экспрессией мутантного р53(окислительно-индуцированное повреждение приводит к укорочению теломер и мутациям в гене р53, аннулирующим роль р53 как контрольной точки пролиферации и апоптоза), что делает ее прогностически менее благоприятной. Также на стадии ИН член семейства NF-κB RelA( (или p65) транспортируется в митохондрии и рекрутируется в митохондриальный геном, где он может подавлять экспрессию митохондриальных генов, снижать потр***ение кислорода и клеточные уровни АТФ, тем самым способствуя переключению на гликолиз.

Переход от ИН к аденокарциноме(АК) в ПБ сопровождается усилением пролиферации и относительным снижением апоптоза. Такие изменения в балансе между пролиферацией и апоптозом приводят к накоплению мутаций в опухолевых клетках и к прогрессии опухоли.

Потеря способности аккумулировать клаудины(белки адгезии) в области плотных контактов(ПК) в аденокарциноме на фоне ПБ приводит к исчезновению плотных контактов и способствует прогрессии опухоли (пролиферации, инвазии и метастазированию). Синтез данного белка в цитоплазме происходит, но из-за дисфункции цитоскелета нарушается его транспортировка в зону ПК.

Вообще, в канцерогенезе ПБ принимают участие множество генов супрессоров опухолевого роста (р53, р16, FHIT, Rb, АРС), регуляторов клеточного цикла (Cyclin D1, MDM2), факторов роста (EGF-R, TGF-A, с-егЬВ2) и молекул клеточной адгезии (E-cadherin, P-cadherin, a-catenin, p-catenin), а также протеаз (UPA). Все это отражает сложность и противоречивость как канцерогенеза вообще, так и при ПБ в частности.

Маркеры апоптоза, пролиферации, клеточной дифференцировки и плотных межклеточных контактов - Apodetec test, Ki-67, р53, СК 10/13, СК 8 и клаудины 1,2,3,4,5,7 могут быть рекомендованы для определения злокачественного потенциала интраэпителиальной неоплазии в пищеводе Барретта.

[albert52]

Все вышеизложенное по пищеводу Барретта подтверждает мою двухстадийную концепцию канцерогенеза. Дисплазии на фоне КМ соответствуют первой стадии, когда часть генов перестраивает свою деятельность с целью на фоне хронического воспалительного стресса минимизировать функции клетки. Другая, преобладающая часть генов с помощью мощных защитных систем позволяет, так сказать, сохранять клетке лицо.

Когда начинаются мутации этой части генома, особенно среди генов - супрессоров, то в защитных рядах возникают пробоины и клетка начинает деградировать. Среди первой части генома, я называю их генами инфраструктуры, тоже могут возникать мутации, но тогда клетка обычно быстро погибает. Чем сильнее выражены мутации, тем агрессивнее поведение уже раковой клетки, вплоть до стадии лангольеров (см. выше).

Я не придерживаюсь взгляда, что раковые клетки развиваются непосредственно из стволовых клеток. Уже по поводу ПБ я указывал, что зрелый эпителий возникает из частично комиттированных клеток, то есть уже не совсем стволовых. В стрессовых ситуациях, обычно предшествующих дисплазии или, как сейчас правильнее говорить, интраэпителиальной неоплазии(ИП), перед этими клетками стоит та же дилемма, как перед товарищем Суховым, помереть сразу или помучиться. Если клетка выбирает "помучиться", то она должна как-то дифференцироваться. Что она и как то делает, хотя на высоких стадиях ИП морфологически она уже почти ничем не отличается от раковой. Только молекулярные онкомаркеры позволяют их кое-как различить.

По поводу терминологии. В специальной литературе употребительны термины гены домашнего хозяйства и гены роскоши. Гены домашнего хощяйства кодируют белки-ферменты, которые принимают участие в жизненно важных для клетки метаболических процессах. К ним относятся обеспечение процессов: репликации (удвоения) ДНК, транскрипции, трансляции, а также анаболизма и катаболизма (гликолиз, цикл Кребса, глюконеогенез, расщепление белков, жиров и углеводов, биосинтез аминокислот и нуклеотидов и др.). В целом это почти соответствует моему понятию генов инфраструктуры; это гены, просто позволяющие клетке как таковой существовать.

Что же касается генов роскоши, то мне чудится в этом названии какой-то идеологический подтекст. Так можно с классовых позиций оправдать даже канцерогенез, когда гены инфраструктуры, в трудных условиях борющиеся за жизнь клетки, могут испывать нечто вроде классовой ненависти к генам, расточительно с их точки зрения тратящих драгоценные ресурсы. Мое название "гены надстройки" более нейтрально и филогенетически правильнее, а то классовая борьба, как показывают история и онкология, к ничему хорошому не приводит.

[albert52]

Сейчас рассмотрим аденому и рак предстательной железы.

Предстательная железа (другое название — простата) представляет собой экзокринную железу с трубчато-альвеолярным строением, присутствующую в мужском организме человека и всех остальных млекопитающих. Человеческая простата находится несколько ниже, чем мочевой пузырь. Через нее проходит в своём начале мочеиспускательный канал. Секрет, который вырабатывает железа, выбрасывается в момент эякуляции. Он разжижает эякулят. Контроль работы простаты совершается посредством гормонов гипофиза, андрогенов, эстрогенов, а также стероидных гормонов.

Простата получила прозвище «второе сердце». Корректность её работы определяет и половую функцию, и правильную работу мочевой системы, и психическое состояние мужчины.

Железа покрыта капсулой, от которой вглубь железы отходят соединительнотканные перегородки. Сама железистая ткань состоит из альвеол, которые сгруппированы в 30-50 отдельных долек. Каждая из долек впоследствии переходит в проток, открытие которого происходит в простатическом отделе уретры.

Железки простаты подразделяются на главные или наружные, подслизистые или промежуточные и слизистые, или внутренние. Главные желёзки залегают в основном в периферической зоне, которая составляет ~75% массы предстательной железы. По направлению к уретре однослойный эпителий концевых отделов простатических желёзок постепенно может сменяться переходным эпителием. Местами эпителий концевых отделов желёзок многорядный призматический. В этом случае он может кроме высоких секреторных клеток содержать и мелкие базальные клетки. Среди них могут располагаться отдельные эндокринные клетки.

Короткоживущие секреторные клетки непрерывно обновляются за счет деления плюрипотентных стволовых и частично эмитированных базальных клеток.

Первичный очаг аденомы возникает не в предстательной железе, а в периуретральных железках на границе шейки мочевого пузыря и семенного бугорка. При этом центрально-уретральный отдел предстательной железы и парауретральные железы представляют собой как бы единое целое. Отметим, что эстрогены и андрогены имеют в предстательной железе свои зоны влияния. Для эстрадиола — это центральная-уретральная зона, а зона влияния тестостерона находится на периферии предстательной железы, где обычно и возникает рак предстательной эелезы (РПЖ).

Снижение функции половых желез у мужчин возникает в пожилом или даже среднем возрасте, однако оно является все-таки не столько физиологическим, сколько патологическим процессом. Снижение функции половых желез стимулирует гиперпродукцию гонадотропинов гипофизом. Первое время потеря части половых гормонов, продуцируемых яичками (в норме они составляют 1/3), компенсируется повышенной секрецией половых гормонов коры надпочечников. По мере нарастания дефицита андрогенов яичка возрастает и гиперпродукция гонадотропинов гипофизом. В конечном итоге гормональный баланс нарушается в сторону преобладания эстрогенов.

Циркулирующий с кровью тестостерон превращается в ткани простаты в дигидротестостерон под действием фермента 5-а-редуктазы, располагающегося в ядрах клеток. Сам тестостерон при этом связывается с цитоплазматическим рецептором и проникает в клеточное ядро. После фиксации комплекса на ДНК дигидротестостерон способствует размножению клеток и синтезу белков. В то же время другой фермент — ароматаза—часть тестостерона превращает в эстрадиол, который тоже обладает сильным пролиферативным воздействием и ведет к образованию и росту аденомы. Дисгормональная природа аденомы (ДГПЖ - доброкачественной гиперплазии предстательной железы), таким образом, в большей степени обусловлена снижением функции половых желез и преобладанием эстрогенов в гормональном балансе мужчины.

Образовавшаяся доброкачественная опухоль — аденома — сдавливает собственно предстательную железу, превращая ее в тонкую пластинку — хирургическую капсулу. После аденомэктомии ( операция заключается в удалении (вылущивании) опухоли) прекращается давление на хирургическую капсулу. Ткань ее постепенно восстанавливается, и спустя 6—7 мес при ректальном исследовании определяется предстательная железа нормальных размеров и консистенции.

Гистологическая структура удаляемой доброкачественной опухоли, по данным большинства патологоанатомов, всегда рассматривалась как аденоматозная ткань с включением соединительной ткани и мышечных волокон, выраженным в разной степени. Аналоги таких новообразований имеются и в гинекологии — фибромиома матки, которая так же, как и ДГПЖ может иметь тяжелое клиническое течение, хотя и несколько меньше угрожает жизни больной.

При жизни увеличение предстательной железы, рассматриваемое, как АПЖ, выявляется у каждого 6—7-го мужчины старше 50 лет. При аутопсии мужчин старше 60 лет ДГПЖ обнаруживается в каждом третьем случае.

Заболевание имеет повсеместное распространение, но есть и исключения. Больных с ДГПЖ почти нет в Японии и Китае, у чернокожих африканцев. Существует мнение, что это в какой-то степени объясняется характером питания, преобладанием в этих странах в рационе людей растительных жиров, нелущеного риса.

Размеры АПЖ коррелируют с массой. Малой считается аденома до 30 г, средней — до 70 г, большой — до 250 г. Возможны и гигантские ДГПЖ. Аденома вызывает затруднение мочеиспускания, обусловленное сдавлением предстательной части уретры, часто уже на ранней стадии заболевания.

[albert52]

В отличие от доброкачественной гиперплазии простаты (аденомы предстательной железы), когда признаки достаточно выражены, рак простаты возникает из наружной зоны железы и растет очень медленно, не вызывая никаких жалоб. На запущенных стадиях рака предстательной железы могут возникать боли при мочеиспускании, частые позывы и затруднение мочеиспускания.

Однако, хотя на сегодняшний день считается, что прямой зависимости между ДГПЖ и РП нет, у большинства пациентов пожилого возраста выявляются оба эти заболевания. Случаи рака без ДГПЖ встречаются достаточно редко. Даже если железа не увеличена по данным различных аппаратных исследований (УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография), то на микроскопическом уровне всегда определяются признаки гиперплазии.

Существуют убедительные доказательства того, что при раке желудка, толстого кишечника, печени, мочевого пузыря протекающие в данных органах и тканях воспалительные процессы имеют этиологическое значение. Вне зависимости от причин воспаления эти процессы создают благоприятные условия для канцерогенеза. Те же закономерности справедливы и в отношении рака предстательной железы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на прямую связь между воспалительными заболеваниями простаты и РП.

Воспаление имеет колоссальное значение как фактор, вызывающий дистрофию и регенерацию в очагах воспаления, и рассматривается как мощный генератор активных форм кислорода и перекисей липидов, имеющих мутагенное и канцерогенное действие. Следует подчеркнуть, что, с эволюционной точки зрения, воспалительная реакция направлена на формирование нового клеточного микроокружения с целью репарации тканевых повреждений, ликвидации инфекционных агентов и необратимо измененных клеток. При этом инициируется спектр молекулярных процессов, которые при н***агоприятных условиях приводят к канцерогенезу в том или ином органе или ткани.

Главное действующее лицо, повышающее общий уровень мутагенности - это, безусловно, свободные радикалы - высокореактивные формы кислорода и азота, образуемые макрофагами и другими фагоцитами в очагах хронического воспаления.

Процесс окисления липидов, вызванный действием свободных радикалов, имеет целый ряд негативных для клетки последствий, одним из которых является синтез простагландинов – важнейших провоспалительных медиаторных молекул. Этот процесс осуществляется через активацию циклооксигеназы 2-го типа (СОХ-2), которая, согласно современным представлениям, играет важную самостоятельную роль в канцерогенезе вообще и предстательной железы в частности, особенно на его ранних стадиях - гиперплазии простатических клеток.

При канцерогенезе, как правило, отмечается двойная аномалия ДНК-метилирования как эпигенетический фактор канцерогенеза. С одной стороны, повышенное “региональное” метилирование (“промоторное” гиперметилирование), а с другой – пониженное метилирование в других, непромоторных, участках ДНК (общее гипометилирование).

При этом гиперметилирование, как правило, связывается с инактивацией генов, контролирующих противоопухолевую клеточную активность: опухоль-супрессорных генов – регуляторов клеточного цикла (p16, p14, p15), а также генов, опосредующих репарацию поврежденных участков ДНК (hMLH1, BRCA1, MGMT), апоптоз (DAPK, APAF-1), метаболизм канцерогенов (GSTP1), гормональный ответ (RARb2) и клеточную адгезию (CDH1, CDH3). Следствием же повышения общего гипометилирования (и вытекающей отсюда повышенной экспрессии онкогенов) является повышение нестабильности генома.

При раке простаты отмечается также усиление промоторного метилирования генов, ответственных за минимизацию оксидативных повреждений генома, например, гена глутатион-S-трансферазы, а также других антиоксидантных генов. В результате дисбаланс Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющими в клетке может достигнуть канцерогенного уровня ∆k (ПО – АО), см. выше.

Отметим, что специфическим эпигенетическим маркером предшествующего канцерогенезу воспалительного процесса может быть галогенирование (бромирование или хлорирование) остатков цитозина в составе молекул ДНК. Показано также, что процесс галогенирования нуклеиновых кислот может быть одной из ключевых форм повреждений ДНК в живых организмах. Так, в очагах воспаления молекулы НОСl, образуемые находящимися в них активированными нейтрофилами, и молекулы НОBr, образуемые активированными эозинофилами, при взаимодействии с ДНК, среди других продуктов, образуют соответственно 5-хлор-цитозин и 5-бром-цитозин. Эти галоген-модифицированные цитозины могут прекрасно (не хуже, а в некоторых случаях даже лучше) имитировать действие метилированных цитозинов при взаимодействии последних с факторами транскрипции.

Возможно также, что начальное галогенирование цитозинов может “направлять” метилирование в комплементарной цепи ДНК, что приводит к наследуемым модификациям генома.

[albert52]

При воспалении, когда организм оказывается не в состоянии ликвидировать источник “нарушения спокойствия”, говорят о хроническом течении процесса воспаления. Протяженное во времени хроническое воспаление, сопровождающееся устойчивым нарушением привычного клеточного метаболизма, может являться предпосылкой появления различных связанных с воспалением патологических состояний, в том числе опухолевых заболеваний.

Провоспалительным стимулом может быть инфицирующий агент, рана или на продвинутой стадии опухолевый очаг, точнее, секретируемые опухолевыми клетками и индуцирующие воспалительный ответ факторы роста, цитокины, хемокины, а также другие промоторы опухолевой прогрессии.

Отметим, что “молекулярное оружие”, используемое участвующими в воспалительном ответе клетками, является “обоюдоострым мечом”. В результате этого мигрирующие в очаг иммунные и стромальные клетки, призванные защитить организм от “внешнего врага” в ходе быстрого воспалительного ответа (острого воспаления) и неминуемо погибнуть в этой борьбе, приобретают способность к длительному интактному существованию. Вследствие чего происходит инициация хронического воспаления, а затем и возникающих на его основе опасных пролиферативных заболеваний, в том числе опухолевых.

Это происходит потому, что многие биологически активные молекулы, продуцируемые “стоящими на страже” клетками-защитниками, обладают одновременно как антивоспалительными (антимитогенными), так и провоспалительными (митогенными) свойствами. К числу таких молекул относятся, в частности, простагландин Е2 (PGЕ2), трансформирующий фактор роста b (TGFb), фактор некроза опухоли TNF, а также упомянутые выше реактивные свободные радикалы кислорода и азота.

Так, двойственность биологической активности TNFa обусловлена различными свойствами и функциональной активностью двух видов специфических TNF-рецепторов – TNFRI, вызывающий апоптоз, и TNFRII, способствующий пролиферации клеток. Главной эффекторной молекулой, опосредующей проканцерогенные (антиапоптотические) свойства TNFa, является ядерный фактор транскрипции NF-kB. Показано, что NF-kB и активированные им адгезионные молекулы (Е-селектин, фактор межклеточной адгезии, фактор адгезии сосудистых клеток) обеспечивают адгезию и миграцию лейкоцитов как при воспалении, так и в провоспалительном клеточном микроокружении в опухоли.

Подобная “пластичность” необходима для правильного и своевременного перехода с процессов уничтожения инфицирующего агента на процессы тканевой репарации и ремоделирования. По тем или иным причинам может происходить сбой в системе регуляции воспаления (“поломка” механизма перехода с провоспалительных на антивоспалительные сигнальные процессы и/или нарушение механизмов апоптоза и фагоцитоза воспалительных клеток in situ). В таких случаях очаг воспаления, постоянно пополняющийся новыми “клетками-защитниками”, становится хроническим.
Так макрофаги, попав в окружение опухоли, вместо того чтобы уничтожать раковые клетки или “посылать сигналы тревоги” компонентам адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитам), проходят “переобучение” и начинают “выполнять указания” раковых клеток.

Превращение макрофагов в “предателей” начинается в ответ на “сигналы о помощи”, посылаемые опухолевыми клетками, например, сигнал о нехватке кислорода. TAM (tumor-associated macrophages) способствуют усиленному опухолевому росту, начиная с самых ранних стадий канцерогенеза, используя при этом сразу несколько регуляторных механизмов. Они:
1) подавляют противоопухолевый иммунный ответ, продуцируя IL-10 и простагландин Е2;
2) усиливают пролиферацию и миграцию опухолевых клеток, секретируя эпидермальный фактор роста (EGF) и другие лиганды семейства EGF-рецепторов;
3) стимулируют опухолевый неоангиогененез, инвазию и метастазирование, секретируя ангиогенные факторы (VEGF, эндотелин-2 и другие белки), матриксные металлопротеиназы (ММР-2, ММР-9) и урокиназу;
4) способны индуцировать образование TNFa и iNOS – важных связующих компонентов между воспалением и канцерогенезом (см. выше), а также несколько специфических провоспалительных факторов, усиливающих онкогенез.

Аналогичными свойствами обладают и другие “прошедшие переобучение” клетки, составляющие провоспалительное клеточное микроокружение, например, тучные клетки, нейтрофилы, а также CD4+-Т-лимфоциты, эозинофилы и миелоидные супрессорные клетки.

Становится все более очевидно, что привлеченные в опухолевый очаг фагоциты и другие воспалительные клетки играют важнейшую роль в стимуляции близлежащих сосудистых эндотелиальных клеток и индукции т.н. “воспалительного” ангиогенеза, что в итоге приводит к усилению канцерогенных процессов. Именно зависимый от воспаления ангиогенез является главной движущей силой опухолевой прогрессии и экспансии.

Прогрессирующую опухоль можно сравнить со своеобразной “незаживающей раной”. При этом обнаружена прокоагулянтная активность у опухолевых клеток и, в отличие от обычного процесса ранозаживления, при котором процесс свертывания крови завершает тканевую репарацию, в таком очаге опухолевые клетки обеспечивают непрерывное отложение в воспалительном экссудате фибринового матрикса, который затем замещается зрелой опухолевой стромой. При этом опухолевые клетки ползут по фибриновым волокнам к "солнцу", то есть к капиллярам, так как дефектным митохондриям нужно больше кислорода. При этом образуется больше свободных радикалов, что приводит к еще большему повреждению клеток, то есть к порочному кругу.

Заметим, что идеальный противоопухолевый таргетный антиангиогенный препарат (препарат направленного действия с максимально выраженной антиангиогенной активностью) должен эффективно блокировать не только ангиогенные молекулярные мишени, но и молекулы, опосредующие проведение воспалительных сигналов.

[albert52]

Злокачественные ткани состоят из раковых клеток, окруженных различными типами стромальных клеток и адипоцитов, каждый из которых вносит вклад в микроокружение опухоли. Установлено, что усиленный гликолиз происходит часто не в самих опухолевых клетках, а в окружающих стромальных клетках. Считается, что эта взаимосвязь возникает в результате окислительного стресса в строме, связанной с раком (CAS), обусловленного образованием опухолевыми клетками активных форм кислорода и потерей стромальными клетками кавеолина-1 (CAV1).

Кавеолин-1 (Cav-1), интегральный мембранный белок, экспрессируемый в двух изоформах (Cav-1α и Cav-1β), представляет собой основной компонент мембран кавеол in vivo. Он участвует в регуляции нескольких сигнальных путей и опосредует внутриклеточные процессы, особенно в качестве негативного регулятора в нескольких митогенных путях и в онкогенезе. Cav-1, по-видимому, функционирует в качестве белка-супрессора опухолей на ранних стадиях развития рака.

Исследования показали, что потеря экспрессии Cav-1 в строме опухоли является надежным биомаркером метастазирования и агрессивных фенотипов, который также связан с окислительным стрессом, старением и воспалением в микроокружении опухоли. Помимо нарушения функции митохондрий, потеря стромального Cav-1 также способствует фиброзу и ремоделированию внеклеточного матрикса, которые облегчают злокачественную трансформацию и дальнейшее развитие опухоли.

Клетки CAS при этом подвергаются метаболическому перепрограммированию, связанному с митофагией (избирательная деградация митохондрий ) и аутофагией клеток, и они генерируют высокие уровни богатых энергией метаболитов (включая лактат и кетоны) посредством гликолиза, которые затем переносятся в раковые клетки в качестве субстрата для окислительного фосфорилирования и синтетических процессов. Так возникает своего рода "обратный эффект Варбурга", причем чем более злокачественна опухоль, тем более он выражен.

В совместной культуре клеток рака молочной железы перенос лактата в эпителиальные клетки опухоли зависит от транспортеров семейства монокарбоксилатных транспортеров (MCT), причем MCT4 важен для оттока лактата из стромальных клеток, а MCT1 для поглощения лактата в эпителиальных клетках опухоли.
Потеря кавеолина 1 (Cav-1) и активация монокарбоксилатного транспортера 4 (MCT4) в стромальных клетках здесь являются новыми маркерами эффекта Варбурга и метаболической синергии между клетками стромы и карциномы. MCT4 и Cav-1 также являются прогностическими биомаркерами рака молочной железы.

Описана также аналогичная метаболическая система из двух частей при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, при которой связанные со стромой панкреатические звездчатые клетки стимулируются путем контакта с клетками рака поджелудочной железы, чтобы подвергаться аутофагии и выделять в основном аланин, который питает цикл трикарбоновых кислот (TCA) и биосинтез в самих раковых клетках.

Сигнальный белок STAT3 ускоряет рост опухоли и предсказывает плохой прогноз при раке человека. Интересно, что пул STAT3 локализуется в митохондриях и поддерживает высокий уровень митохондриального дыхания, а также усиливает трансформацию онкогенными мембранносвязанными белками Ras. Отметим, что ошибки в регуляции Ras могут привести к росту опухоли и метастазированию. Действительно, в 20—25% опухолей человека обнаружены мутации в гене Ras, повышающие его активность, а в некоторых типах опухолей эта цифра доходит до 90%.

Аналогичным образом, митохондриальный транскрипционный фактор A (TFAM), который необходим для репликации митохондриальной ДНК и окислительного фосфорилирования, также необходим для K-Ras-индуцированного онкогенеза легких.

Правда, хорошо документировано, что в результате внутриопухолевой гипоксии во многих опухолевых клетках активируется путь индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1α, что приводит к прямой активации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличению потр***ения глюкозы. Однако в опухолях во многом благодаря обратному эффекту Варбурга окислительные пути по прежнему играют важную роль в выработке энергии и могут быть источником примерно от 50 до 80% вырабатываемого АТФ.

Вообще, метаболическая связь происходит в агрессивных опухолях между клетками эпителиального рака и стромальным компартментом, а также между хорошо оксигенированными и гипоксическими компартментами самой опухоли.

[Валентин555]

[. Суть моей концепции рака заключается в том, что о злокачественном перерождении клеток можно говорить тогда, когда у генов инфраструктуры появляется возможность действовать самостоятельно, то есть клетка из строго централизованно управляемой структуры превращается, образно говоря, в акционерное общество с блокирующим пакетом акций у генов инфраструктуры.
Продолжение следует.[/QUO


Очень интересная теория. Вопрос - когда в клетку проникает вирус, кто ему помогает?

[albert52]

Остановимся подробней на метаболизме раковых клеток.

Среди различных метаболических активностей, которые наблюдались в опухолях или опухолевых клеточных линиях, три с наиболее убедительными доказательствами необходимой роли в росте опухоли - это аэробный гликолиз (эффект Варбурга), синтез жирных кислот / липидов и митохондриальный метаболизм глютамина. Современные данные свидетельствуют о том, что эти три пути взаимодействуют в метаболической платформе, которая поддерживает рост клеток и, в конечном итоге, пролиферацию. Высокая скорость гликолиза, в дополнение к продуцированию АТФ, генерирует глицерин и цитрат, которые используются для синтеза мембранных липидов. Между тем, митохондриальный метаболизм глютамина снабжает цикл TCA промежуточными продуктами, чтобы заменить те, которые экспортируются для синтеза липидов и других анаболических процессов.

Cледует подчеркнуть три момента, касающихся роли эффекта Варбурга в метаболизме опухолевых клеток.
Во-первых, учитывая, что эффект Варбурга также наблюдается во время быстрой пролиферации клеток, он более точно рассматривается как общая характеристика пролиферации клеток, а не как признак трансформации, и поэтому можно предположить, что он способствует анаболическому метаболизму.
Во-вторых, быстрый метаболизм глюкозы также поставляет промежуточные продукты для биосинтетических путей, которые возникают из гликолиза проксимально к пирувату, включая рибозо-5-фосфат и глицин для биосинтеза нуклеотидов и глицерин для синтеза липидов. Было высказано предположение, что одной из функций эффекта Варбурга является поддержание адекватных размеров этих пулов предшественников для максимального роста клеток.
В- третьих, клетки, участвующие в аэробном гликолизе, не превращают 100% своего пирувата в лактат. Достаточно солидная фракция пирувата метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот (ТСА), обеспечивая энергию и предшественников для путей биосинтеза, которые потр***яют промежуточные продукты цикла ТСА. Следовательно, эффект Варбурга выполняет как биоэнергетическую, так и биосинтетическую роль в пролиферирующих клетках.

Возможно, что эффект Варбурга по сути является следствием дисбаланса между максимальными скоростями гликолиза и окисления пирувата. Проще говоря, гликолиз превосходит максимальную скорость окисления пирувата, поэтому клетки должны вместо этого устранять пируват с использованием высокопоточных механизмов. Окисление пирувата требует импорта в митохондриальный матрикс с последующей активностью высокорегулируемых ферментов, таких как комплекс пируватдегидрогеназы (PDH), на активность которого влияют фосфорилирование, уровни свободного CoA и соотношение NAD + / NADH, которые могут ограничивать его активность относительно гликолитического потока.

Гликолитический поток может превышать V max PDH более чем на порядок во время пролиферации клеток, что подразумевает необходимость в системе с высокой пропускной способностью, чтобы избежать накопления пирувата. В пролиферирующих клетках экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A) решает эту проблему, быстро потр***яя пируват, регенерируя NAD + перед лицом неустанного гликолитического потока, в то же время получая продукт (лактат), который может легко секретироваться. Кстати, LDH-A индуцируется онкогенами (c- myc , HER2 / neu и др.).

Еще одно преимущество высокой гликолитической скорости состоит в том, что она позволяет клеткам тонко настраивать контроль биосинтетических путей, которые используют промежуточные продукты, полученные из метаболизма глюкозы. Когда метаболический путь с высоким потоком разветвляется на пути с более низким потоком, способность поддерживать активность последних максимальна, когда поток через первый поток максимален. В пролиферирующих клетках это было предложено как способ разрешить очевидный парадокс между потребностью в углероде, производном от глюкозы, для макромолекулярного синтеза и высокой скоростью образования лактата. Пути с низким потоком в этой модели включают те, которые используют гликолитические промежуточные соединения в качестве предшественников биосинтеза. Очень высокая скорость гликолиза позволяет клеткам поддерживать биосинтетические потоки во время быстрой пролиферации, но приводит к высокой скорости продуцирования лактата.

Для синтеза липидов, белков и нуклеиновых кислот клетки используют предшественники, полученные из интермедиатов цикла TCA. Следовательно, ключевая роль цикла TCA в пролиферирующих клетках заключается в том, чтобы выступать в роли центра для биосинтеза. Это является важным отличием от метаболизма непролиферирующих, окислительных тканей, таких как сердце, где традиционное представление о цикле TCA состоит в том, что он служит для получения максимальной продукции АТФ из окисляемых субстратов, генерируя две молекулы CO2 за ход. Однако во время пролиферации клеток большая часть углерода, который входит в цикл TCA, используется в биосинтетических путях, которые потр***яют, а не производят АТФ. Это приводит к непрерывному оттоку промежуточных продуктов (катаплероз).

Так, митохондриальный цитрат перемещается в цитозоль для превращения в оксалоацетат (ОАА) и липогенный предшественник ацетил-КоА. Другие промежуточные продукты цикла ТСА используются для биосинтеза различных макромолекул. OAA и α-кетоглутарат (α-KG) поставляют внутриклеточные пулы заменимых аминокислот, которые используются для синтеза белков и нуклеотидов.

Чтобы поддерживать функцию цикла TCA перед лицом катаплероза, клетки должны иметь соответствующий приток промежуточных продуктов для пополнения запаса «потерянного» ОАА (анаплероз). Экспорт цитрата для синтеза жирных кислот демонстрирует эту необходимость: для образования другой молекулы цитрата необходим ОАА, полученный из пирувата или аминокислот. Анаплероз является критической характеристикой метаболизма роста, потому что он дает клеткам возможность использовать цикл TCA в качестве источника биосинтетических предшественников. Высокий анаплеротический поток является более специфическим индикатором роста клеток, чем высокий гликолитический поток, потому что последний может быть вызван гипоксией и другими стрессами независимо от макромолекулярного синтеза.

Добавлено через 1 час 10 минут
Продолжим.

Существует несколько механизмов, которые клетки могут использовать для анаплеротической активности. Самый простой использует пируваткарбоксилазу (ПК), которая генерирует ОАА непосредственно из пирувата. При этом митогены усиливают активность ПК. Альтернативным источником анаплероза является метаболизм аминокислот, в частности глютамина, самой распространенной аминокислоты у млекопитающих. Этот путь («глутаминолиз») еще увеличивает клеточную продукцию NADPH и лактата, при этом глутаминолиз использует несколько этапов цикла TCA. В дополнение к своей роли в качестве источника углерода, глютамин также жертвует азотом на синтез нуклеотидов и аминокислот.

Данные из различных типов клеток подтверждают этот вывод. Стимуляция эстрогенами вызывает глутаминолиз в клетках рака молочной железы, в то время как стимуляция митогеном имеет сходные эффекты в лимфоцитах.

Чтобы генерировать рибозо-5-фосфат (R5P) для биосинтеза нуклеотидов, клетки отводят углерод от гликолиза в окислительное или неокислительное звено пентозофосфатного пути. Онкогены и опухолевые супрессоры влияют на оба пути. Так, мишень р53 белок TIGAR тормозит гликолиз, увеличивая доставку субстрата к окислительному звену. Предполагается, что экспрессия TIGAR во время генотоксического стресса увеличивает производство NADPH и R5P для восстановления повреждений ДНК. Опухолевые клетки без р53 теряют эти эффекты на пентозофосфатный путь, вызывая относительное увеличение гликолитического потока.

Для одноклеточных организмов, таких как микробы, существует эволюционное давление, чтобы размножаться как можно быстрее, когда есть питательные вещества. Их системы метаболического контроля эволюционировали, чтобы ощущать достаточный запас питательных веществ и направлять необходимый углерод, азот и свободную энергию в генерацию строительных блоков, необходимых для производства новой клетки. Когда питательных веществ мало, клетки прекращают производство биомассы и адаптируют обмен веществ для извлечения максимальной свободной энергии из имеющихся ресурсов, чтобы пережить период голодания.

В многоклеточных организмах большинство клеток подвергаются постоянному поступлению питательных веществ. Выживание организма требует систем контроля, которые предотвращают аберрантную пролиферацию отдельных клеток, когда доступность питательных веществ превышает уровни, необходимые для поддержки деления клеток. Неконтролируемая пролиферация предотвращается, потому что клетки млекопитающих обычно не поглощают питательные вещества из окружающей среды, если их не стимулируют факторы роста. Раковые клетки преодолевают эту зависимость от факторов роста, приобретая генетические мутации, которые функционально изменяют сигнальные пути, инициируемые рецептором. Это может приводить к поглощению питательных веществ, особенно глюкозы, которые удовлетворяют или превышают биоэнергетические потребности роста и пролиферации клеток.

Нормальные пролиферирующие клетки могут подвергаться аресту клеточного цикла и реактивировать катаболический метаболизм, когда их способность продуцировать АТФ из глюкозы нарушается. Клетки с дефицитом АТФ также часто подвергаются апоптозу. Для опухолевых клеток вдали от кровеносных сосудов эти феномены также наблюдаются (см. выше).

[Дмитрий Дмитрий]

Ждем продолжения темы! Интересна теория. Но все в наших пуках, поэтому их нельзя опускать!