[albert52]

Вставка 3

Одним из наиболее важных метаболических признаков раковых клеток является повышенный синтез липидов de novo. Пути синтеза липидов могут включать путь синтеза жирных кислот, а также путь мевалоната, который приводит к синтезу холестерина и изопреноидов.

Различные типы опухолей демонстрируют усиленный биосинтез эндогенных жирных кислот независимо от уровня внеклеточных липидов. Некоторые нормальные ткани также имеют очень активный путь синтеза жирных кислот, такие как адипоциты, гепатоциты, гормоночувствительные клетки и легочная ткань плода; однако в целом синтез жирных кислот de novo подавляется. Усиленный синтез жирных кислот в раковых клетках способствует мембранному биогенезу в быстро пролиферирующих раковых клетках и делает мембранные липиды более насыщенным, тем самым влияя на фундаментальные клеточные процессы, включая передачу сигнала, экспрессию генов, цилиогенез и ответ на терапию. Мембраны раковых клеток также более устойчивы к ПОЛ (перекисному окислению липидов).

АТФ-цитрат-лиаза (ACLY) является цитозольным ферментом, который превращает цитрат, полученный из митохондрий, в ацетил-КоА, который является предшественником путей синтеза жирных кислот и мевалонатов (см. выше).

Ацетил-КоА является жизненно важным строительным блоком для эндогенного биосинтеза жирных кислот и холестерина и участвует в модификациях белков на основе изопреноидов. Кроме того, ацетил-КоА необходим для реакций ацетилирования, например, ацетилирования гистонов, которые модифицируют белки, играющие критическую роль в регуляции глобальной архитектуры хроматина и транскрипции генов.
Считается, что ACLY-зависимое ацетилирование способствует селективной регуляции генов, участвующих в метаболизме глюкозы. Сообщается, что экспрессия инсулин-чувствительного транспортера глюкозы Glut4, а также 3 ключевых регулятора гликолиза - гексокиназы-2, фосфофрукто - киназы-1 и лактатдегидрогеназы А, по-видимому, существенно подавляются при сайленсинге (отключении) ACLY.

Отчетливое повышение экспрессии и активности ACLY отмечено в опухолях легких, мочевого пузыря, молочной железы, печени, желудка и толстой кишки. Так, при аденокарциноме легкого человека экспрессия фосфорилированного ACLY коррелировала со стадией, степенью дифференцировки и плохим прогнозом. Продукция муцина, характерная для дифференцированного респираторного эпителия, была обнаружена только в опухолях, у которых ACLY подавлялась.

В раковых клетках фосфорилирование и активация ACLY напрямую регулируются Akt из пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / Akt. Akt также усиливает уровни мРНК ACLY посредством активации SREBP-1, транскрипционного фактора для генов, участвующих в синтезе холестерина и жирных кислот.

Отметим, что остановка пролиферации, вызванная ингибированием ACLY, коррелирует с гликолитическим фенотипом опухоли. Раковые клетки, демонстрирующие высокий уровень метаболизма глюкозы, более сильно подвержены ингибированию ACLY. В этом отношении рак предстательной железы, клетки которого получают значительную долю энергии из жирных кислот, более устойчив к сайленсингу ACLY. Поэтому, кстати, в южных странах с преимущественным употр***ением растительной пищи, заболеваемость раком простаты значительно меньше, чем у северян со значительной долей мясной и молочной пищи. В этом отношении можно выделить яйца с большим содержанием холина.