[albert52]

В отличие от доброкачественной гиперплазии простаты (аденомы предстательной железы), когда признаки достаточно выражены, рак простаты возникает из наружной зоны железы и растет очень медленно, не вызывая никаких жалоб. На запущенных стадиях рака предстательной железы могут возникать боли при мочеиспускании, частые позывы и затруднение мочеиспускания.

Однако, хотя на сегодняшний день считается, что прямой зависимости между ДГПЖ и РП нет, у большинства пациентов пожилого возраста выявляются оба эти заболевания. Случаи рака без ДГПЖ встречаются достаточно редко. Даже если железа не увеличена по данным различных аппаратных исследований (УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография), то на микроскопическом уровне всегда определяются признаки гиперплазии.

Существуют убедительные доказательства того, что при раке желудка, толстого кишечника, печени, мочевого пузыря протекающие в данных органах и тканях воспалительные процессы имеют этиологическое значение. Вне зависимости от причин воспаления эти процессы создают благоприятные условия для канцерогенеза. Те же закономерности справедливы и в отношении рака предстательной железы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на прямую связь между воспалительными заболеваниями простаты и РП.

Воспаление имеет колоссальное значение как фактор, вызывающий дистрофию и регенерацию в очагах воспаления, и рассматривается как мощный генератор активных форм кислорода и перекисей липидов, имеющих мутагенное и канцерогенное действие. Следует подчеркнуть, что, с эволюционной точки зрения, воспалительная реакция направлена на формирование нового клеточного микроокружения с целью репарации тканевых повреждений, ликвидации инфекционных агентов и необратимо измененных клеток. При этом инициируется спектр молекулярных процессов, которые при н***агоприятных условиях приводят к канцерогенезу в том или ином органе или ткани.

Главное действующее лицо, повышающее общий уровень мутагенности - это, безусловно, свободные радикалы - высокореактивные формы кислорода и азота, образуемые макрофагами и другими фагоцитами в очагах хронического воспаления.

Процесс окисления липидов, вызванный действием свободных радикалов, имеет целый ряд негативных для клетки последствий, одним из которых является синтез простагландинов – важнейших провоспалительных медиаторных молекул. Этот процесс осуществляется через активацию циклооксигеназы 2-го типа (СОХ-2), которая, согласно современным представлениям, играет важную самостоятельную роль в канцерогенезе вообще и предстательной железы в частности, особенно на его ранних стадиях - гиперплазии простатических клеток.

При канцерогенезе, как правило, отмечается двойная аномалия ДНК-метилирования как эпигенетический фактор канцерогенеза. С одной стороны, повышенное “региональное” метилирование (“промоторное” гиперметилирование), а с другой – пониженное метилирование в других, непромоторных, участках ДНК (общее гипометилирование).

При этом гиперметилирование, как правило, связывается с инактивацией генов, контролирующих противоопухолевую клеточную активность: опухоль-супрессорных генов – регуляторов клеточного цикла (p16, p14, p15), а также генов, опосредующих репарацию поврежденных участков ДНК (hMLH1, BRCA1, MGMT), апоптоз (DAPK, APAF-1), метаболизм канцерогенов (GSTP1), гормональный ответ (RARb2) и клеточную адгезию (CDH1, CDH3). Следствием же повышения общего гипометилирования (и вытекающей отсюда повышенной экспрессии онкогенов) является повышение нестабильности генома.

При раке простаты отмечается также усиление промоторного метилирования генов, ответственных за минимизацию оксидативных повреждений генома, например, гена глутатион-S-трансферазы, а также других антиоксидантных генов. В результате дисбаланс Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющими в клетке может достигнуть канцерогенного уровня ∆k (ПО – АО), см. выше.

Отметим, что специфическим эпигенетическим маркером предшествующего канцерогенезу воспалительного процесса может быть галогенирование (бромирование или хлорирование) остатков цитозина в составе молекул ДНК. Показано также, что процесс галогенирования нуклеиновых кислот может быть одной из ключевых форм повреждений ДНК в живых организмах. Так, в очагах воспаления молекулы НОСl, образуемые находящимися в них активированными нейтрофилами, и молекулы НОBr, образуемые активированными эозинофилами, при взаимодействии с ДНК, среди других продуктов, образуют соответственно 5-хлор-цитозин и 5-бром-цитозин. Эти галоген-модифицированные цитозины могут прекрасно (не хуже, а в некоторых случаях даже лучше) имитировать действие метилированных цитозинов при взаимодействии последних с факторами транскрипции.

Возможно также, что начальное галогенирование цитозинов может “направлять” метилирование в комплементарной цепи ДНК, что приводит к наследуемым модификациям генома.