[albert52]

Злокачественные ткани состоят из раковых клеток, окруженных различными типами стромальных клеток и адипоцитов, каждый из которых вносит вклад в микроокружение опухоли. Установлено, что усиленный гликолиз происходит часто не в самих опухолевых клетках, а в окружающих стромальных клетках. Считается, что эта взаимосвязь возникает в результате окислительного стресса в строме, связанной с раком (CAS), обусловленного образованием опухолевыми клетками активных форм кислорода и потерей стромальными клетками кавеолина-1 (CAV1).

Кавеолин-1 (Cav-1), интегральный мембранный белок, экспрессируемый в двух изоформах (Cav-1α и Cav-1β), представляет собой основной компонент мембран кавеол in vivo. Он участвует в регуляции нескольких сигнальных путей и опосредует внутриклеточные процессы, особенно в качестве негативного регулятора в нескольких митогенных путях и в онкогенезе. Cav-1, по-видимому, функционирует в качестве белка-супрессора опухолей на ранних стадиях развития рака.

Исследования показали, что потеря экспрессии Cav-1 в строме опухоли является надежным биомаркером метастазирования и агрессивных фенотипов, который также связан с окислительным стрессом, старением и воспалением в микроокружении опухоли. Помимо нарушения функции митохондрий, потеря стромального Cav-1 также способствует фиброзу и ремоделированию внеклеточного матрикса, которые облегчают злокачественную трансформацию и дальнейшее развитие опухоли.

Клетки CAS при этом подвергаются метаболическому перепрограммированию, связанному с митофагией (избирательная деградация митохондрий ) и аутофагией клеток, и они генерируют высокие уровни богатых энергией метаболитов (включая лактат и кетоны) посредством гликолиза, которые затем переносятся в раковые клетки в качестве субстрата для окислительного фосфорилирования и синтетических процессов. Так возникает своего рода "обратный эффект Варбурга", причем чем более злокачественна опухоль, тем более он выражен.

В совместной культуре клеток рака молочной железы перенос лактата в эпителиальные клетки опухоли зависит от транспортеров семейства монокарбоксилатных транспортеров (MCT), причем MCT4 важен для оттока лактата из стромальных клеток, а MCT1 для поглощения лактата в эпителиальных клетках опухоли.
Потеря кавеолина 1 (Cav-1) и активация монокарбоксилатного транспортера 4 (MCT4) в стромальных клетках здесь являются новыми маркерами эффекта Варбурга и метаболической синергии между клетками стромы и карциномы. MCT4 и Cav-1 также являются прогностическими биомаркерами рака молочной железы.

Описана также аналогичная метаболическая система из двух частей при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, при которой связанные со стромой панкреатические звездчатые клетки стимулируются путем контакта с клетками рака поджелудочной железы, чтобы подвергаться аутофагии и выделять в основном аланин, который питает цикл трикарбоновых кислот (TCA) и биосинтез в самих раковых клетках.

Сигнальный белок STAT3 ускоряет рост опухоли и предсказывает плохой прогноз при раке человека. Интересно, что пул STAT3 локализуется в митохондриях и поддерживает высокий уровень митохондриального дыхания, а также усиливает трансформацию онкогенными мембранносвязанными белками Ras. Отметим, что ошибки в регуляции Ras могут привести к росту опухоли и метастазированию. Действительно, в 20—25% опухолей человека обнаружены мутации в гене Ras, повышающие его активность, а в некоторых типах опухолей эта цифра доходит до 90%.

Аналогичным образом, митохондриальный транскрипционный фактор A (TFAM), который необходим для репликации митохондриальной ДНК и окислительного фосфорилирования, также необходим для K-Ras-индуцированного онкогенеза легких.

Правда, хорошо документировано, что в результате внутриопухолевой гипоксии во многих опухолевых клетках активируется путь индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1α, что приводит к прямой активации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличению потр***ения глюкозы. Однако в опухолях во многом благодаря обратному эффекту Варбурга окислительные пути по прежнему играют важную роль в выработке энергии и могут быть источником примерно от 50 до 80% вырабатываемого АТФ.

Вообще, метаболическая связь происходит в агрессивных опухолях между клетками эпителиального рака и стромальным компартментом, а также между хорошо оксигенированными и гипоксическими компартментами самой опухоли.