[albert52]

Продолжим.

Хотя усиленный несистематический скрининг молодых людей может способствовать выявлению заболеваемости, раннее начало CRC (у пациентов в возрасте 50 лет и ниже) может быть вызвано многочисленными распространенными провоцирующими факторами, в том числе глобальным принятием вестернизированной диеты, хроническим стрессом и широкое использование антибиотиков с изменением микробиоты кишечника.

Различия в клинических исходах и чувствительности к лекарствам зависят от локализации рака в толстой и прямой кишке. Соответствующие способствующие факторы включают их различные физиологические функции, кишечный микробиом, региональные типы иммунных клеток, диетические канцерогены, время обнаружения болезни и факторы онтогенеза.
Так, проксимальные спорадические опухоли толстой кишки, которые чаще диагностируются у женщин (51–62% случаев) и у афроамериканцев, демонстрируют более высокую стадию TNM при первом диагнозе (TNM — это система обозначений, описывающая стадию рака, возникающего из солидной опухоли, с использованием буквенно-цифровых кодов), имеют тенденцию к высоким уровням полногеномного гиперметилирования промотора, называемого фенотипом метилатора островков CpG (CIMP), проявляют микросателлитную нестабильность (MSI) из-за дефектных механизмов репарации несоответствия ДНК (dMMR), чаще мутируют в KRAS и BRAF и имеют худший прогноз. Напротив, дистальные колоректальные опухоли с большей вероятностью проявляются хромосомной нестабильностью (CIN) и имеют более благоприятный прогноз.

Описано 2 различных генетических пути канцерогенеза в толстой кишке. Первый — это путь АРС/b-катенина, который связан с геном WNT и классической последовательностью аденома-карцинома. Второй — путь микросателлитной нестабильности, который связан с дефектом системы репарации ДНК. Оба пути приводят к постепенному накоплению многочисленных мутаций, но вовлеченные гены и механизмы, посредством которых накапливаются мутации, различны.

Классическая концепция развития КРР, предложенная B. Vogelstein, основана на возникновении его из традиционных аденом (тубулярных, ворсинчатых и тубуловорсинчатых) в результате активации Wnt сигнального каскада из-за инактивирующей мутации в гене APC (adenomatous polyposis coli), приводящей к активации генов KRAS/BRAF или активирующей мутации в гене, кодирующем β-катенин. Впрочем, активирующие мутации в онкогенах KRAS/BRAF могут быть первичными и появляться независимо от гена APC. Этот механизм канцерогенеза характерен для органов с интенсивным делением клеток. Для развития аденомы обе копии гена АРС должны быть функционально неактивными как вследствие мутации, так и из-за эпигенетических воздействий. При утрате функции АРС ß-катенин накапливается и переносится в ядро, где активирует транскрипцию генов MYC и циклина D1, которые запускают пролиферацию.

Wnt-сигнальный путь активирует транскрипционные факторы ядерного комплекса β-катенина и TCF/LEF (T cell factor/lymphoid enhancer factors), которые регулируют транскрипцию большого числа генов, вовлеченных в поддержание гомеостаза тканей, эмбриональное развитие. Также Wnt-сигнальный путь участвует в формировании нормальной слизистой оболочки толстой кишки (см. ниже).
Последующие дополнительные мутации, включая активирующие мутации гена Kras, приводят к активации роста и препятствуют апоптозу клеток. Мутация Kras является последним событием в цепи канцерогенеза. Это подтверждается тем, что эти мутации присутствуют только в 10% аденом диаметром менее 1 см, но обнаруживаются в 50% аденом диаметром более 1 см и в 50% инвазивных аденокарцином.

Прогрессирование опухоли также сопровождается мутациями или делецией других генов-супрессоров опухолей — SMAD2 и SMAD4, которые являются эффекторами сигнального пути TGF-ß. Поскольку сигнал TGF-ß в норме подавляет клеточный цикл, утрата этого гена может приводить к неконтролируемому клеточному росту.

Отметим еще фермент СОХ-2, высокая экспрессия которой определяется в 90% карцином толстой кишки и в 40-90% аденом толстой кишки. СОХ-2 необходима для выработки простагландина Е2, который стимулирует пролиферацию эпителия, особенно после его повреждения. Интересно, что экспрессия СОХ-2 регулируется TLR4 (Toll-like receptor 4), который распознает липополисахариды и также избыточно экспрессируется в аденомах и карциномах.

Мутации гена-супрессора опухолей р53 определяются в 70-80% случаев рака толстой кишки, но редко наблюдаются при аденомах, позволяя предположить, что мутации р53 возникают на поздних этапах прогрессирования опухоли. Причиной утраты функций р53 и других генов-супрессоров опухолей часто являются делеции, указывающие на то, что хромосомная нестабильность (chromosomal instability — CIN) — типичный признак опухолей с путем АРС/Р-катенина. Общая доля опухолей толстой кишки, возникших по данному механизму, составляет примерно 60 %. Этот путь характерен и для случаев с наследственным аденоматозным полипозом и наследственным КРР.