[albert52]

У пациентов с нарушением работы системы репарации ошибок репликации ДНК вследствие утраты генов, исправляющих эти ошибки, в микросателлитных последовательностях накапливаются мутации. Такое состояние называют микросателлитной нестабильностью (мутаторным фенотипом). Эти мутации, как правило, являются «молчащими», т.к. микросателлиты (микросателлиты или простые короткие (тандемные) повторы — варьирующие участки (локусы) в ядерной ДНК и ДНК митохондрий, состоящие из повторяющихся фрагментов длиной от 1 до 6 пар оснований) обычно расположены в некодирующих участках ДНК.

Однако некоторые микросателлитные последовательности располагаются в кодирующем участке или промоторной зоне генов, участвующих в регуляции клеточного роста, например генов рецептора TGF-ß II типа и проапоптотического белка ВАХ. TGF-ß, как я уже yпоминал, подавляет пролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки, утрата его, а также ВАХ может повышать выживаемость генетически аномальных клеточных клонов. Здесь также часто определяются мутации проапоптического онкогена BRAF, и сайленсинг (подавление транскрипции) различных групп генов вследствие гиперметилирования островков CpG. Такой метиляторный фенотип выявляется у 47—60% гиперпластических полипов, 75—77% SSA/P и 31—80% TSA.

Таким образом, комбинация микросателлитной нестабильности, мутации BRAF и метилирования специфических мишеней, таких как MLH1 - гена репарации ДНК, являются отличительными признаками этого пути канцерогенеза.

Морфологически невозможно определить молекулярные изменения, которые приводят к канцерогенезу, однако мутаторный фенотип обычно встречается у неполиповидных (плоских – flat) малых зубчатых аденомах, которые часто встречаются у человека, и некоторые из них могут быстро прогрессировать в рак (малигнизироваться), несмотря на то, что размер их остается небольшим. При отсутствии аденоматозного строения такие образования считаются раком «de novo», а их патогенез называют «зубчатым путем канцерогенеза».

В целом, карциномы толстой кишки с мутацией BRAF имеют худший прогноз, чем Kras-мутантные, а колоректальные карциномы, развившиеся по зубчатому пути, требуют особого режима химиотерапии.

Такие опухоли, так же как и опухоли с метилированием островков CpG, часто локализуются в проксимальном отделе ободочной кишки. Но в целом общие гистологические характеристики аденокарцином дистального и проксимального отделов толстой кишки сходны. Большинство опухолей состоят из высоких цилиндрических клеток, напоминающих диспластичный эпителий, обнаруживаемый в аденомах.

Низкодифференцированные опухоли и опухоли с муцинозной дифференцировкой имеют н***агоприятный прогноз, определяемый двумя наиболее значимыми факторами — глубиной инвазии опухоли и наличием метастазов в лимфоузлах. Инвазия в мышечную оболочку и метастазы в лимфатических узлах значительно снижают выживаемость.