[albert52]

Вернемся еще к раковому метаболизму.

То, что считается раковым метаболизмом, не так ясно, как считалось ранее. Различные ткани и даже специализированные клетки внутри ткани могут иметь уникальные метаболические свойства. Кроме того, периоды особых энергетических потребностей приводят к дальнейшим уникальным метаболическим фенотипам, таким как во время эмбрионального развития или заживления ран. Этот набор метатипов образуется из-за различий в скоростях потока и соотношениях потока через различные метаболические пути. Все эти пути доступны раковым клеткам для их собственной пользы, которую они делают в зависимости от тканевого контекста, в котором они растут, или стадии заболевания - инициации, прогрессирования и метастазирования. Это создает уровень гибкости, который ставит под сомнение предположение, что есть один, определяющий раковый метаболизм.

Крупномасштабное производство лактата из глюкозы распознается в здоровых тканях и обычно совпадает с делением клеток или процессами, требующими высокой энергии. Например, кишечник, одна из наиболее активно пролиферирующих тканей у взрослых млекопитающих, давно известен как чистый продуцент лактата, что указывает на аэробный гликолиз. Эмбриогенез одинаково отмечен широко распространенной пролиферацией, совпадающей с крупномасштабным аэробным гликолизом. Этот тип метаболизма вовлечен всеми пролиферирующими тканями в физиологию и патологию.

Большинство выявленных мутаций драйвера при раке играют аналогичную роль в нормальных пролиферативных процессах, и практически все они имеют прямое участие в метаболической модуляции. Например, онкоген c-Myc (Myc), который редко мутирует, но является одним из наиболее часто усиливающихся или афферентно активируемых транс -крипционных факторов при раке, ответственен за прямую транскрипционную активацию ряда гликолитических генов и управляет вышеупомянутый биосинтетический метаболизм. В равной степени известно, что Myc увеличивает зависимость опухоли от глютамина как источника энергии и биосинтеза и активирует PPP, а также цикл Кребса, хотя последние два регулируются в основном состоянием оксигенации опухоли.

Существует ряд других путей, которые обычно задействованы ниже стимулов роста и которые часто координируются с Myc, которые периодически мутируют при раке, но также обнаруживаются в областях физиологической пролиферации. Наиболее заметными являются Ras и ось PI3K / AKT / mTOR. Сверхэкспрессия этих путей приводит к таким же метаболическим состояниям, что и у Myc, и обычно может быть классифицирована как биосинтетическая с аэробным гликолизом, глутаминолизом, повышенным ППС и биосинтезом липидов.
До сих пор может показаться, что опухоли просто используют четко определенные метаболические пути для своих целей путем активации онкогенов и ингибирования опухолевых супрессоров. Однако сумма этих путей, по-видимому, отличается в нормальных тканях и опухолях. Например, лактат, оригинальный идентификатор для злокачественного метаболизма, достигает уровней в опухолях (до 40 мМ и более), которые выше, чем в любой нормальной ткани в физиологических условиях (1–5 мМ в зависимости от тканей) или даже в ранах (5– 15 мМ).

Отдельные клетки, продуцирующие или потрeblяющие лактат на любой данной стадии во время онкогенеза, могут не отличаться от отдельных клеток, участвующих в метаболизме этого типа в других частях тела, но в физиологических условиях производство и потр***ение поддерживаются в динамическом равновесии, в то время как при раке это равновесие нарушается и приводит к накоплению лактата и других конечных продуктов в опухоли.

Кстати, лактат имеет плазменную концентрацию около 1 мМ даже у отдыхающих и, как таковой, представляет собой второй по величине пул углерода, связанный с кровью. Вообще, значительная часть углеводов доставляется в здоровые ткани в форме лактата. Эти более свежие данные, похоже, возвращают баланс в сторону глюкозы как основного фактора цикла Кребса.

В гораздо меньших масштабах, вероятно, происходит обмен углеродом через лактат между клетками одного и того же органа. Наиболее изученный пример обнаружен в мозге, где, как считается, астроциты направляют лактат в нейроны после аэробного гликолиза. Точно так же симбиотические отношения были предложены в органоидных культурах между Lgr5-позитивными кишечными стволовыми клетками и окружающими панетическими клетками, где последние, как полагают, участвуют в аэробном гликолизе и передают углерод в форме лактата стволовым клеткам, которым это необходимо для правильной дифференцировки. Опухоли также могут потр***ять лактат, но в целом в них происходит чистое производство лактата.

Таким образом, одно из основных различий между метаболизмом рака и его здоровым аналогом заключается не в основной программе, а в ее недостаточной регуляции. Наиболее распространенные онкогенные факторы вовлекают раковые клетки в непрерывное пролиферативное состояние и, таким образом, удерживают опухолевые клетки в метаболическом состоянии «всегда включено». Это препятствует тому, чтобы раковые клетки реагировали на экзогенные и эндогенные сигналы, такие как избыток питательных веществ, оксигенация, перфузия, окислительно-восстановительное состояние и подкисление, так же, как это делают нормальные ткани.

Эта сумма отдельных компонентов этого преувеличенного и постоянного состояния активации является уникальной для метаболизма опухоли. Результаты этого метаболизма действительно настолько драматичны, что на более поздних стадиях развития рака эффект может стать системным.
Многие опухоли участвуют в метаболических процессах, которые являются уникальными для опухолевых клеток. Эти реакции часто возникают в результате усиления функциональной мутации, которая позволяет ферментам продуцировать новые соединения, или потери фермента, которая приводит к накоплению соединений, которые обычно существуют только на низких уровнях. Некоторые такие онкометаболиты играют активную роль в прогрессировании и, возможно, даже в инициации опухоли.

Вероятно, наиболее известным онкометаболитом является (R) -2-гидроксиглутарат (2-HG), продуцируемый мутированными формами изоцитрат-дегидрогеназы (IDH) 1 и 2, которые преимущественно восстанавливают 2-кетоглутарат до 2-HG. Этот метаболит обычно присутствует только в исчезающих количествах, но его концентрация значительно увеличивается в опухолях, в которых он препятствует ряду путей, таких как активация фактора гипоксии (HIF) или метилирование гистонов.

Важно, что было обнаружено, что 2-HG может ингибировать трансаминазы Bcat1 и 2, таким образом влияя на обмен аминокислот с разветвленной цепью и уменьшая количество глутамата, продуцируемого этими аминокислотами. Это исключает основной источник глутамата, и, следовательно, клетки с мутантной IDH оказались исключительно чувствительными к ингибированию глутаминазы CB-839, так как эта реакция представляет собой второй основной источник глутамата. Интересно, что избыточная экспрессия Myc при раке молочной железы может привести к накоплению 2-HG даже без мутации IDH из-за поразительного увеличения глутаминазы, которая может направлять глутамин в этот путь.

Другие онкометаболиты включают промежуточные звенья цикла Кребса, такие как succinat и фумарат, которые накапливаются из-за мутаций в ферментах, которые обычно их превращают, а именно succinat-дегидрогеназа и фумаратгидратаза. Мутация первого имеет широкие эффекты, включая повышенную зависимость от карбоксилирования пирувата с помощью пируваткарбоксилазы, таким образом потенциально повышая уязвимость опухоли. Он имеет ряд других последствий, таких как нарушение передачи сигналов HIF и ведет к гиперметилированию CpG, которые заметно влияют на транскриптом и метаболизм опухоли.

Накопление фумарата также имеет свои последствия. Было показано, что он стимулирует EMT путем ингибирования антиметастатического кластера miRNA mir-200ba -429, активирует неканоническую передачу сигналов NF-kB и инактивирует путь mTOR.
Специфический для рака метаболизм часто является конечным результатом основного ландшафта вождения онкогенов и метаболических изменений, которые опухолевые клетки претерпевают во время стрессовых реакций.

Опухолевые клетки сталкиваются с давлением с двух сторон. С одной стороны, по меньшей мере, часть клеток в опухоли застряли в пролиферативной петле, из которой они не могут легко выпасть, и в то же время не могут генерировать достаточное количество микроокружения для поддержки такого роста. Это наиболее очевидно в отсутствие однородного кровоснабжения по опухолям, что приводит к гипоксии, а также к чрезмерному подкислению, недостатку питательных веществ и, в конечном итоге, к некрозу со всеми его воспалительными побочными эффектами.

Хотя плохая васкуляризация является существенной первоначальной проблемой, некоторые опухолевые клетки адаптируются к выживанию в этих областях и становятся трудными для лечения из-за недостатка доставки лекарств. Общий результат в метаболизме опухоли может достигаться совместной активностью онкогенов-драйверов и генов ответа на стресс.

Отметим, что стрессовая реакция на гипоксию позволяет клеткам сохраняться в нeblагоприятных условиях и формирует общий метаболизм опухоли, но также создает наведенную летальность, которая не влияет на нормоксические клетки. Однако долгосрочная адаптация к этим условиям, по-видимому, подталкивает эволюцию опухоли к более агрессивным и метаболически адаптивным фенотипам, которые участвуют в прогрессировании и резистентности опухоли.