[albert52]

Продолжим рассказом о мелкоклеточном раке легкого.

Эндокринные клетки дыхательного эпителия сходны с одноименными клетками в различных органах пищеварительной системы. Они являются частью диффузной эндокринной системы, предположительно выполняют хемо- и барорецепторную функции и относятся к нескольким типам. В их базальной части находятся секреторные гранулы, в которых содержится ряд пептидных гормонов и биоаминов, влияющих на тонус мышечных клеток в стенке воздухоносных путей и активность секреторных клеток.

Эндокринные клетки выявляются с помощью специальных окрасок или иммуногистохимическими методами. Их относительное содержание в эпителии воздухоносных путей нарастает в дистальном направлении. В воздухоносных путях, в особенности в их дистальных участках, эндокринные клетки располагаются в составе нейроэпителиальных телец - внутриэпителиальных компактных овальных образований, в которых они окружены нервными волокнами.

Легочные нейроэндокринные клетки (PNEC) - это специализированные эпителиальные клетки дыхательных путей, которые встречаются в легких в виде отдельных клеток или кластеров, называемых нейроэпителиальными тельцами (NEB).

Легочные нейроэндокринные клетки также известны как клетки Кульчицкого или К-клетки. Они расположены в респираторном эпителии верхних и нижних дыхательных путей. PNEC и NEB существуют на стадии плода и новорожденного в дыхательных путях легких. Эти клетки имеют форму бутылки или колбы и простираются от базальной мембраны до просвета . Их можно отличить по профилю биоактивных аминов и пептидов, а именно серотонина , кальцитонина , пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), хромогранина А , гастрин-высвобождающего пептида (GRP) и холецистокинина .

Функция PNEC могут играть роль с хеморецепторами в обнаружении гипоксии. Лучше всего это подтверждается наличием чувствительного к кислороду калиевого канала, связанного с сенсорным белком кислорода в просветной мембране кролика. Они также гипотетически участвуют в регуляции локализованного роста и регенерации эпителиальных клеток через паракринный механизм , посредством чего их сигнальные пептиды высвобождаются в окружающую среду. Кроме того, они содержат нейроактивные вещества, которые выделяются из базальной цитоплазмы. Эти вещества индуцируют вегетативные нервные окончания или сосудистую сеть в глубокой собственной пластинке .

Эти клетки могут быть источником нескольких типов рака легких, прежде всего мелкоклеточной карциномы легкого и карциноидной опухоли бронхов. По сравнению с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), МРЛ характеризуется быстрым временем удвоения и ранними, широко распространенными часто гематогенными метастазами. Следовательно, у большинства пациентов (60–70%) на момент постановки диагноза будет заболевание обширной стадии (ЭС) (определяемое как рак, распространившийся за пределы ипсилатерального легкого и регионарных лимфатических узлов, и который не может быть включен в одно поле излучения.

Действующая система классификации рака легких Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, 2004 г.) признает 3 злокачественных рака легких нейроэндокринного (NE) происхождения. К ним относятся SCLC, комбинированный SCLC (который содержит области NSCLC) и крупноклеточный рак NE (LCNEC) (подмножество NSCLC). NSCLC-подобные области характеризуются наличием мутаций типа NSCLC, включая KRAS, STK11, KEAP1 или MAP2K1.

SCLC располагается вдоль спектра NET в легком и является опухолью высокой степени злокачественности. Также в этом спектре находятся LCNEC, типичные карциноиды низкой степени злокачественности (TC) и атипичные карциноиды средней степени злокачественности (AC). Хотя этиология до сих пор полностью не выяснена, карциноиды, по-видимому, возникают из другой клетки-предшественника, чем SCLC и LCNEC.

SCLC характеризуется почти универсальной потерей генов ТР53 (75% -90% пациентов) и ретинобластомы 1 ( RB1 ) (приближается к 100%) - см. выше. Также RBL2 (член семейства РВ) служит вторичным опухолевым супрессором во время развития SCLC. Подобно тому, как RBL2 обеспечивает избыточность в RB-дефицитных клетках, гомологи P53 TP73 и TP63 вызывают остановку клеточного цикла и апоптоз благодаря своей способности активировать экспрессию генов-мишеней P53. Эти члены семейства P53 часто существуют в нескольких изоформах, в том числе с укороченными N-концевыми доменами. Эти усеченные формы имеют доминантно-негативную активность , которая ингибирует дикий тип семейства P53.

Также выявлены новые мутации (например, в эпигенетических регуляторах) и мутации-драйверы с четко установленной ролью в нескольких типах рака (например, генов семейства MYC , BCL2, PTEN , CREB-связывающий белок [ CREBBP ] и FGFR1 ). Усиленный биогенез рибосом и синтез белка были наиболее значительными молекулярными изменениями во время L-Myc-управляемой трансформации предполагаемых клеток-предшественников.

Некоторые мутации онкогенов, такие как KRAS, редки или отсутствуют. Сверхэкспрессия протоонкогенов происходит обычно путем амплификации отдельных хромосомных областей, включая L-myc или C-myc.

Вообще, большинство опухолей SCLC можно классифицировать в одну из трех линий на основе экспрессии POU2F3, ASCL1 или NEUROG1. POU2F3 кодирует член семейства факторов транскрипции POU-домена BRN2, обычно экспрессируемый в редких хемосенсорных клетках нормального эпителия легких (клетки пучка) и желудочно-кишечного тракта. В целом факторы транскрипции домена POU связываются со специфическим октамерным мотивом ДНК и регулируют специфичные для каждого клеточного типа пути дифференцировки.

Пронейральные белки ASCL1 и NEUROD1 стимулируют созревание нейроэндокринных клеток легких и высоко экспрессируются в NE SCLC. Так, избыточная экспрессия ASCL1 и NEUROD1 наблюдается в ~ 70% и ~ 10-20% случаев SCLC, соответственно. Основной фактор транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH) ASCL1 считается главным регулятором для большинства NE-рака легких, тогда как NEUROD1 обозначает меньшую подгруппу с промежуточными нейроэндокринными характеристиками.