[albert52]

Продолжим.

NE клетки являются первыми эпителиальными клетками, возникающими в легких, и их больше в легких плода и новорожденного, что указывает на их роль в развитии легких. Они происходят из популяции мультипотентных эпителиальных предшественников, маркированных экспрессией основного транскрипционного фактора спираль-петля-спираль (bHLH) ID2. Они могут давать начало всем основным типам респираторных эпителиальных клеток, включая PNECs. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спецификация судьбы PNEC контролируется перекрестным взаимодействием между генами активатора и репрессора bHLH. Недавние исследования показывают участие множества NOTCH рецепторов в поддержании экспрессии Hes1 и в регуляции размера компартментов NE.

В легких мыши ASCL1 активирует дифференцировку NE, в то время как HES1 репрессирует этот путь, ингибируя образование комплекса ASCL1 / TCF3 и снижая транскрипцию Ascl1. Сообщалось о гиперплазии PNEC после патологических и индуцированных форм повреждения, таких как оксидантный стресс, курение и ожоговые травмы.

NEBs могут обеспечивать уникальное поддерживающее микроокружение для клеток-предшественников. Легкие - это покоящийся орган с очень медленным клеточным обменом, но с устойчивой регенеративной реакцией после травмы. В отличие от классических стволовых клеток, предполагаемые популяции предшественников легких хорошо дифференцированы. Тем не менее, недавние исследования указывают на их замечательную пластичность.

В настоящее время клетки с регенеративной способностью включают базальные клетки, клубные клетки, вариантные клубные клетки, клетки AEC2, BASC и клетки ITGA6 + / ITGB4 + .

Области на плечах хромосом 4p, 4q, 10q, 13q, 16q и 17p демонстрируют высокую частоту потери гетерозиготности (LOH), уникальную для SCLC. RB1 глобально репрессирует сети плюрипотентности в соматических клетках посредством прямого связывания с известными генами плюрипотентности, такими как Oct4 и Sox2 ; последний амплифицируется в 27% случаев SCLC. Следовательно, потеря Rb1 ведет к дерепрессии этих факторов и усилению плюрипотентности, делая клетки более поддающимися репрограммированию, то есть усиливает их пластичность. С другой стороны, EZH2 экспрессируется на высоких уровнях в пролиферирующих нервных стволовых клетках и участвует в поддержании нейрональных предшественников и спецификации клонов. В SCLC они пытаются поддержать идущую вкривь и вкось вследствие мутаций предшественников NE дифференциацию. Кроме того, EZH2, как было установлено, регулирует фенотипический переключатель между базальными и секреторными клетками в легких.

58,8% SCLC, 5,2% аденокарциномы (ADC) и 23,5% тканей плоскоклеточного рака были окрашены положительно на Wnt11. Wnt11 контролирует дифференцировку NE, пролиферацию клеток и экспрессию E-кадгерина. Ascl1 и Wnt11 могут использовать механизм взаимодействия для управления биологией SCLC.

Известно, что многие типы лигандов и рецепторов Wnt взаимодействуют друг с другом, чтобы регулировать специфичные для клеток события передачи сигналов Wnt. Так, неканонический путь важен для регуляции дифференцировки NE и экспрессии E-cadherin и Snail. Он активирует стресс-киназу Jun N-концевую киназу и Rho-связанный белок, содержащий спираль киназы 1, которая инициирует ремоделирование цитоскелета и, в конечном итоге, изменение клеточной адгезии и подвижности при SCLC.

Повышенная регуляция канонического Wnt7b была обнаружена в клетках ADC, тогда как повышенная экспрессия Wnt5a была обнаружена в первичных SCC. SFRP1 , который ингибирует передачу сигналов Wnt путем связывания белков Wnt, снижается под действием Ascl1.

Как я уже говорил, Ascl1 является пионерским фактором «на мишени», который способен распознавать регуляторные элементы своих нейрональных генов-мишеней, даже если они связаны с нуклеосомами. Эта новаторская активность Ascl1 была связана со структурой его ДНК-связывающего домена, который короче, чем у других белков bHLH (например, Olig2, Neurod1, MyoD и Tal1) и, следовательно, вероятно, контактирует с меньшим количеством нуклеотидов в своем месте связывания, что позволяет Ascl1 связываться с этим сайтом, даже если остальные нуклеотиды заняты. В этой деятельности Ascl1 требует коэкспрессии с Sox2, предполагая, что Sox2 необходим для индукции состояния хроматина, разрешающего связывание Ascl1, или, альтернативно, что Sox2 направляет Ascl1 к важным сайтам-мишеням.

Фосфорилирование множественных сериновых остатков в Neurog2 и Ascl1 действует как реостатный регулятор связывания ДНК, предлагая модель, в которой нейрональные предшественники постепенно подавляют активность пронейрального белка за счет последовательности событий фосфорилирования после выхода из клеточного цикла. Сильно фосфорилированные белки способны связывать и активировать только гены-мишени с открытым хроматином, такие как ген лиганда Notch Dll1, в то время как нефосфорилированные белки (в постмитотических кретках) способны связывать и активировать мишени с менее доступным хроматином, такие как гены дифференцировки Neurod1 для Neurog2 и Myt1 для Ascl1 за счет рекрутирования факторов ремоделирования хроматина.

Sox2 / Ascl1 и Sox2 / Neurog2 недостаточны для обеспечения однозначной идентичности нейротрансмиттеров в iNs (индуцированных). В целом, экспрессия генов, связанных с конкретным нейрональным фенотипом, является только индикатором возможного фенотипа NE ( и не только их). Не забудем, что за транскрипцией должна идти трансляция получившейся мРНК, но будет она или нет, решает mTOR1 (см. выше). Вообще, Neurog2 и Ascl1 могут быть достаточными для индукции про-нейрональной программы во время репрограммирования клонов соматических клеток, но недостаточны для определения специфического фенотипа iN.

Кстати, хотя ТС и Ас карциноиды (см.выше) проявляют отчетливую дисплазию клеток, но их NE дифференциация происходит значительно быстрее, чем при SCLC, так как сравнительно менее поврежденные нейрональные предшественники быстрее фосфорилируют Ascl1 и тормозят его пронейрональную активность (чтобы не увлекался).