[albert52]

Продолжим.

Устойчивость к ADT возникает благодаря множеству механизмов, включая конститутивно активную передачу сигналов AR через варианты сплайсинга AR, лиганд-независимую активацию AR, амплификацию, сверхэкспрессию и / или мутации в гене AR. Кроме того, сообщается, что глюкокортикоидные рецепторы (GR) сверхэкспрессируются у пациентов, получавших антиандрогенную терапию (абиратерон или энзалутамид), и предполагается, что экспрессия GR позволяет обходить блокаду AR из-за его функционального сходства.

Хотя все опухоли простаты изначально зависят от передачи сигналов AR, у большинства пациентов, которым вводят ADT, развивается нечувствительная к андрогенам форма РПЖ, также известная как устойчивый к кастрации рак простаты (CRPC) - признак прогрессирующего заболевания. Опухоли CRPC развивают резистентность за счет фенотипического сдвига от эпителиальных клеток просвета к базально-подобным клеткам, чему способствует пластичность клеток.

FОXA1 является пионерским фактором, который открывает компактный хроматин для облегчения связывания других транскрипционных факторов, таких как AR и рецептора эстрогена. FOXA1 необходим для активации простат-специфической экспрессии генов, и он играет двойную роль в определении транскрипционной программы AR. Так, в среде с низким уровнем андрогенов FOXA1 действует в качестве ключевого подавителя остаточной передачи сигналов AR, а потеря FOXA1 приводит к аберрантной активации AR и прогрессированию CRPC.
На уровне мРНК наблюдается начальное увеличение FOXA1 от доброкачественной формы до первичного ПК, но снижение FOXA1 после того, как заболевание переходит в статус CRPC. При FOXA1-нокдауне наблюдается клеточная трансформация, репрезентативная для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и дедифференцировки клеток к нейроэндокринному фенотипу. Механистически это вызвано, по крайней мере частично, индукцией IL-8 и SLUG, которые оба являются известными мишенями трансформационного фактора роста β (TGF-β).

Напомню, что путь TGF-β содержит 3 лиганда (TGF-β1, -β2, -β3), которые связываются с TGF-β-рецептором 2 киназы рецептора клеточной поверхности (TGFBR2). После активации TGFBR2 рекрутирует и фосфорилирует рецептор TGF-β 1 (TGFBR1); как ген он сильно репрессируется FOXA1. Отметим, что в дополнение к TGFB3 FOXA1 репрессирует многие гены сигнального пути TGF-β.

В ПК TGF-β-индуцированная экспрессия виментина связана с биохимическим рецидивом; в частности, активация TGF-β3 оказывает сильное влияние на миграционное и инвазивное поведение клеток ПК. Такие результаты способствовали сильному интересу к терапевтическому нацеливанию на этот путь при CRPC; так, моногидрат LY2157299 (также называемый галунизертиб), ингибитор киназы TGF-β-рецептора I, ингибирует фосфорилирование SMAD (pSMAD), обращает EMT и снижает подвижность опухолевых клеток, и может быть эффективным также при гепатоцеллюлярной карциноме. При этом наблюдается реэкспрессия E-кадгерина в мембрану, сопровождающаяся восстановлением морфологии эпителия.

Фактор транскрипции GATA2 является главным регулятором, который обеспечивает агрессивность на всех стадиях рака простаты. При AR-экспрессирующем раке простаты GATA2 действует как пионерный фактор транскрипции, который управляет экспрессией андроген-зависимых генов, выполняя трехуровневую роль: во-первых, путем связывания с ARE в ответ на андрогены; во-вторых, физически активируя хроматин в элементах энхансера AR; и, наконец, путем подбора MED1 комплекса, который необходим для построения и поддержания регуляторных петель хроматина между AR энхансерами и промоторами. Более того, GATA2 дополнительно способствует функции AR, обеспечивая его связывание с энхансерами PSA , TMPRSS2 и PDE9A.

Белок, кодируемый геном PDE9A, катализирует гидролиз цАМФ и цГМФ до их соответствующих монофосфатов. Белок играет роль в передаче сигнала, регулируя внутриклеточную концентрацию этих циклических нуклеотидов. Для этого гена было обнаружено множество вариантов транскриптов, кодирующих несколько различных изоформ.

Измененная передача сигналов AR является наиболее заметным механизмом роста и прогрессирования клеток рака простаты на протяжении резистентной к кастрации стадии, а GATA2 непосредственно вносит вклад в прогрессирование CRPC, поддерживая передачу сигналов AR и транскрипционную активность.

В качестве главного регулятора сверхэкспрессия GATA2 связана с устойчивостью к химиотерапии и прогрессированием до летальных стадий заболевания через регуляцию набора критических генов, связанных с раком, включая IGF2 и POM121. Так, GATA2 регулирует экспрессию IGF2 посредством прямого связывания с его промоторами, а инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2) проявляет структурную гомологию с инсулином и может активировать как рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGFR1), так и рецептор инсулина (INSR), которые, в свою очередь, активируют передачу сигналов PI3K и MAPK4 и далее вниз по сигнальному пути.

POM121, др. ключевой нижестоящий элемент GATA2, является нуклеопорином, играющим важную роль в структурной конформации комплекса ядерных пор. Аберрантный ядерно-цитоплазматический транспорт долгое время был связан с раком, и несколько нуклеопо -ринов были идентифицированы как драйверы киназ или регуляторы экспрессии генов и хроматина. Действительно, POM121 был идентифицирован как ключевой регулятор ядерно-цитоплазматического транспорта онкогенных факторов MYC и E2F1 и простато -специфичных факторов транскрипции AR и GATA2 при агрессивном раке простаты через его взаимодействие с импортином-β. Важно отметить, что комбинированная терапия доцетакселом и митоксантроном плюс импортазол, фармакологическим ингибитором оси POM121-импортин-β, повторно сенсибилизирует опухолевые клетки к химиотерапии.

Многие другие нижестоящие молекулярные пути влияют на устойчивость к таксанам и гормональной терапии. Напр., преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1 (STAT1), фактор транскрипции, который перемещается из цитоплазмы в ядро ​​клетки и опосредует несколько важных клеточных процессов, сверхэкспрессируется в устойчивой к доцетакселу клеточной линии. Повышенные уровни STAT1 коррелируют с увеличением кластерина, который является антиапоптотическим белком, защищающим клетку от проапоптотических триггеров, индуцированных доцетакселом, что предполагает, что STAT1-кластерин-зависимый механизм может опосредовать устойчивость к доцетакселу.

Ряд других путей также, по-видимому, участвует в передаче сигналов при раке простаты. Напр., связанный с рецептором ретиноевой кислоты орфанный рецептор-γ (RORγ) сверхэкспрессируется и амплифицируется в метастатических опухолях CRPC и управляет экспрессией AR. HER2 (также известный как ERBB2; член семейства рецепторов эпидермаль -ного фактора роста (EGFR)) является классическим регулятором роста и пролиферации клеток, в частности, при прогрессировании рака простаты у пациентов с низким уровнем андрогенов; HER2 активирует несколько нижестоящих сигнальных путей, включая MEK, ERK и PI3K – AKT.

Уровни как HER2, так и EGFR1 (также известного как HER1) повышаются по мере прогресси -рования рака простаты и связаны с плохим прогнозом и андроген-независимой активацией AR. Таким образом, лапатиниб, двойной ингибитор EGFR и HER2, используемый для лечения HER2 + метастатического рака груди, был предложен в качестве подходящего кандидата для лечения рака простаты.

Кроме того, существует реципрокная связь между клетками РПЖ и клетками микроокружения опухоли (TME), например тучными клетками, макрофагами, стромальными клетками костного мозга (BMSC) и фибробластами, связанными с раком (CAFs), и эти взаимодействия имеют решающее значение для прогрессирования РПЖ, включая t-NEPC. Как и при других опухолях, при раке простаты наблюдается инфильтрация Т-лимфоцитами; однако общий иммунный ответ нарушен из-за присутствия TGFβ, IL-10 и других иммунодепрессантов.

Классический пример клональной пластичности наблюдается при метастатическом раке простаты, леченном антиандрогенной терапией, который рецидивирует с морфологическими особенностями нейроэндокринной карциномы. Эти опухоли, классифицируемые как нейроэндокринный рак простаты (t-NEPC), характеризуются мелкоклеточной морфологией и положительным окрашиванием на нейроэндокринные маркеры, экспрессией AR от низкой до отсутствующей, а также секрецией нейропептидов и других факторов роста, которые позволяют им выжить и поддерживать плохой ответ на терапию. Считается, что использование более мощных ADT влияет на частоту t-NEPC.

Развитие NEPC происходит у ~ 25% пациентов с мКРРПЖ (кастрационно-рефрактерным раком), получавших антиандрогенную терапию, и нечасто у пациентов с первичными опухолями (~ 1%). Поскольку низкая или отсутствующая экспрессия AR является признаком агрессивного рака простаты, NEPC может возникать в процессе дивергентной эволюции, в которой предшественник с низким содержанием AR выбирается с помощью терапии, чтобы в конечном итоге прогрессировать до нейроэндокринного фенотипа.