[albert52]

Продолжим.

Существует две концептуальных стадии прогрессирования NEPC: (1) адаптивный ответ на лечение посредством приобретения NE-подобного фенотипа AR-положительной аденокарциномы и (2) инициация клеточной пролиферации. Небольшие очаги злокачественных клеток с NE-подобным фенотипом можно наблюдать почти во всех опухолях аденокарциномы, предполагая, что большинство опухолей способны достичь начальной стадии. Однако вторая стадия, по-видимому, требует отчетливой геномной аберрации, позволяющей злокачественную адаптацию к нейронной нише.

Сравнение молекулярных профилей NEPC и AR-управляемого CRPC с использованием всего экзомного секвенирования показало значительное геномное перекрытие, несмотря на заметные клинические и патологические различия этих типов опухолей, что указывает на дивергентный механизм клональной селекции клонов. Например, потеря RB1 была обнаружена у 70% аденокарцином NEPC и 32% аденокарцином CRPC, потеря TP53 была обнаружена в 66,7% NEPC и 31,4% аденокарциномах CRPC, а одновременная потеря RB1 и TP53 была обнаружена в 53,3% аденокарциномы NEPC и 13,7% аденокарциномы CRPC.

Эти изменения в сочетании с подавлением экспрессии AR могут привести к активации плацентарного гена PEG10, рассматориваемого как потенциальную движущую силу и терапевтическую мишень для NEPC. PEG10 весьма необычен , поскольку обладает двумя стартовыми кодонами и двумя рамками считывания, контролируемыми сигналом сдвига рамки считывания -1 рибосом, позволяющим «пропускать» стоп-кодон. Эта сложность унаследована от предка ретротранспозона, и хотя способность транспозона была потеряна за последние 120 миллионов лет, PEG10 сохраняет способность самоотщепляться, очевидно гомологичным образом, с ВИЧ.

PEG10 необходим для развития плаценты, и в настоящее время наблюдается большой интерес к реактивации плацентарных генов и генов развития при раке, учитывая присущие им «онкогенные» свойства тканевой инвазии и иммунного уклонения плаценты. Раковые клетки в условиях лечебного стресса должны перепрограммировать свой транскриптом, чтобы проявлять новые биологические свойства и адаптироваться к другому микроокружению, и реактивация плацентарных генов (у мужчин) предлагает привлекательное решение.

Эпигенетическая модуляция, вероятно, играет роль в нейроэндокринной трансдифференцировке, а не в линейной прогрессии соматических мутаций. Этот элегантный механизм устойчивости к лекарствам существует в нескольких типах опухолей. В опухолях легких, EGFR-мутантные аденокарциномы, как известно, меняют фенотип и рецидивируют как мелкоклеточные карциномы после терапии анти-EGFR. При меланоме переключение фенотипа также, как полагают, происходит после ингибирования BRAF, что придает опухоли свойства роста и инвазии.

SOX2 является главным регулятором плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток и мультипотентных нейральных клеток-предшественников и при раке простаты действует как маркер нейроэндокринной дифференцировки и индукции ЭМП, который поддерживает его роль в качестве движущей силы пластичности. Интересно, что AR прямо репрессирует при раке простаты экспрессию SOX2 и потеря передачи сигналов AR, следовательно, параллельна увеличению экспрессии SOX2, которая, в свою очередь, поддерживает прогрессирование опухоли. EZH2 и SOX2, вероятно, будут работать вместе, чтобы управлять пластичностью клонов в CRPC и переключением фенотипа в сторону NEPC.

Репрессор транскрипции REST (Repressor Element-1 Silencing Transcription factor) является ключевым модулятором нейронального эпигенома. Усиление REST защищает от преждевременного истощения нервных стволовых клеток, гипервозбудимости нейронов, окислительного стресса и дисфункции нейроэндокринной системы. При переходе к клетке-предшественнику REST деградирует до уровней, достаточных для поддержания хроматина нейронального гена в неактивном состоянии, которое, тем не менее, готово к экспрессии. Когда предшественники дифференцируются в нейроны, REST и его корепрессоры диссоциируют от сайта RE1, запуская активацию нейрональных генов.

Потеря REST, вероятно, высвобождает ONECUT2, который, в свою очередь, подавляет FOXA1 и запускает программу транскрипции, независимую от передачи сигналов AR, что в конечном итоге приводит к приобретению нейроэндокринного фенотипа. Так, выявлено 120 генов, активируемых ONECUT2, и 25 из них связаны с путем гипоксии, что указывает на то, что ONECUT2 регулирует индуцированную гипоксией экспрессию генов в клетках NEPC путем регулирования связывания HIF1α с хроматином.

Замечу, что подавление REST обычно наблюдается в NEPC путем активации фактора РНК сплайсинга SRRM4. Примечательно, что SRRM4 является наиболее устойчиво подавляемым фактором сплайсинга во всех типах опухолей, что подразумевает общее преимущество подавления микроэкзона для рака независимо от ткани его происхождения.
Микроэкзоны - это чрезвычайно маленькие экзоны (длиной от 3 до 27 нуклеотидов), которые высоко эволюционно консервативны и играют решающую роль в обеспечении дифференцировки и развития нейронов. Включение микроэкзонов в транскрипты мРНК опосредуется фактором сплайсинга SRRM4, экспрессия которого в значительной степени ограничена нервными тканями. Низкая экспрессия SRRM4 за пределами мозга дополнительно снижается в опухолях, и, как я сказал, SRRM4 является наиболее постоянно подавляемым фактором сплайсинга в опухолях по различным типам тканей (к NEPC это не относится).

BRN2 подобно ONECUT2 является фактором нейральной транскрипции POU-домена; он также экспрессируется в мелкоклеточной карциноме легких, в которой он играет роль в прогрессировании опухоли, действуя как вышестоящий над Ascl1 регулятор, и в меланоме, в которой он обеспечивает инвазивность и миграцию. При раке простаты BRN2 взаимодействует с SOX2 и вместе они действуют как движущие силы нейроэндокринной дифференцировки.

Сигнальные каскады, которые управляют нейроэндокринной дифференцировкой и / или пластичностью клеток, значительно перекрываются. Напр., экспрессия маркеров TROP2 и CD49, которые определяют пластичность базальных клеток, также высока в NEPC. Кроме того, принудительная экспрессия фактора транскрипции SNAIL, индуктора EMT, способствует нейроэндокринному фенотипу в клетках рака простаты.

ЕМТ - это переходный процесс; промежуточные фенотипы, вероятно, будут наиболее связаны со стволовыми признаками, тогда как прогрессирование к дефинитивному мезенхимальному фенотипу вредно для способности клеток инициировать опухоль, а также для их свойств инвазии и пролиферации. Поддержание передачи сигналов AR необходимо для торможения EMT, а депривация андрогенов вызывает EMT, дополнительно снижая способность клеток реагировать на ADT.

STAT3 интегрирует различные сигнальные пути, участвующие в дифференцировке NEPC, индукции EMT и поддержании популяций CSC. В самом деле, активация STAT3 с помощью IL-6 в контексте истощения андрогенов была связана с приобретением стволовых свойств, а также с нейроэндокринной дифференцировкой клеток рака простаты.

Новое перекрестное взаимодействие между AR и сигнальными путями EGF-SRC также было связано с индукцией EMT в опухолях с TMPRSS2-ERG. Этот механизм происходит посредством модуляции miR-30b, супрессора опухолей, который, когда он подавляется, приводит к индукции ERG и EMT, несмотря на отсутствие андрогена.

В эксперименте после кастрации и до рецидива - группа BMI1 + SOX2 + клеток рака простаты претерпевают временное переключение фенотипа в сторону более недифференцированного состояния, которое характеризуется экспрессией базальных маркеров CK14 + и p63 + и сверхэкспрессией SOX2. Отметим, что BMI1 (PCGF4) принадлежит к группе Polycomb и участвует в эпигенетической регуляции генов в ядре клетки .

Все эти процессы, вероятно, могут быть интегрированы в континуум клеточной пластичности, в котором существуют промежуточные фенотипы, что объясняет, почему нейроэндокринные и стволовые фенотипы связаны на молекулярном уровне. Многие из этих процессов, по-видимому, управляются факторами транскрипции, многие из которых также вызывают устойчивость к антиандрогенной и таксановой терапии. В частности примерами таких являются EZH2 и SOX2, которые участвуют в эпигенетическом перепрограммировании.

Обнаружение AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках, цельной крови и внеклеточных везикулах поможет выбрать пациентов, которые не будут реагировать на антиандрогенную терапию и которым могут быть полезны другие варианты терапии, принимая во внимание процесс перестройки клеток при рассмотрении того, какой терапевтический вариант использовать.