[albert52]

Три транскрипционных фактора, HIF-1, c-Myc и p53, являются ключевыми регуляторами и по-разному координируют регуляцию метаболизма клетки, в том числе раковой.

Большинство раковых клеток на ранней стадии канцерогенеза подвержены хронической гипоксии чаще всего воспалительной природы. Клетки должны чувствовать и реагировать на изменения окружающей среды. Сигнальный ответ на низкий уровень кислорода опосредуется семейством EGLN альфа-кетоглутарат (αKG) - зависимых диоксигеназ. У млекопитающих и человека, αKG-зависимые диоксигеназы играют роль в биосинтезе (например , биосинтез коллагена и биосинтез L-карнитин), посттрансляционной модификации (например , гидроксилирование белка - см. выше), эпигенетике (например деметилирование гистонов и ДНК вследствие гидроксилирования с последующей активизацией генов), а также наряду с АМФК служат датчиками энергетического обмена.

Реакция диоксигеназ на гипоксию опосредуется HIF ( гипоксией индуцируемый фактор): (HIF-1 и HIF-2), являются гетеродимерными факторами транскрипции, которые ответственны за изменения экспрессии генов при гипоксии. Они состоят из конститутивно экспрессированной субъединицы HIF-1β и субъединиц HIF-1α или HIF-2α, которые быстро экспрессируются при воздействии гипоксии. Субъединица HIF-1α экспрессируется повсеместно, тогда как экспрессия субъединицы HIF-2α ограничивается клетками эндотелия, легких, почек и печени.

HIF-1α является фактором транскрипции, ответственным за активацию экспрессии генов, вовлеченных в клеточный ответ на гипоксию . Эти генные продукты могут включать белки, такие как гликолитические ферменты и ангиогенные факторы роста.

В нормоксических условиях субъединицы HIF-1α подвергаются кислород-зависимому гидроксилированию ферментом пролилгидроксилазой 2 ( PHD2 - это диоксигеназа, ее ген EGLN ), что приводит к их распознаванию супрессором опухолей фон Гиппеля-Линдау (VHL), подключению убиквитинлигазы E3 и последующей деградации. Таким образом, период полураспада α-субъединицы HIF является коротким, когда уровни кислорода высоки, поскольку она нацелена на деградацию (см. выше). При гипоксии кислород становится ограничивающим фактором для гидроксилирования белка, и активный фактор транскрипции HIF накапливается.

Затем HIF-1α димеризуется с постоянно присутствующей субъединицей HIF-1β и накапливается в ядре. Впоследствии димер HIF-1 (т.е. активный комплекс HIF-1α и HIF-1β) связывается с элементом ответа на гипоксию генов-мишеней, что приводит к их транскрипционной активности.
PHD2 является основным регулятором уровней устойчивого состояния HIF-1α в клетке. Нокдаун PHD2 показал повышенные уровни HIF-1α при нормоксии и накопление ядерного HIF-1α и соответственно усиление HIF-зависимой транскрипции.

Фермент имеет высокое сродство к железу (II) и 2-оксоглутарату (также известному как вездесущий α-кетоглутарат) и образует долгоживущий комплекс с этими факторами. Изменение их концентрации приводит к тому, что пролилгидроксилазы реагируют на соответствующее «гипоксическое окно» для определенного типа клеток или ткани. Считается, что PHD2 является наиболее важным датчиком кислородного статуса клетки.

Альфа-кетозависимые гидроксилазы являются негемовыми, содержащим железо ферментами , которые поглощают кислород. Они катализируют широкий спектр реакций оксигенации и функционально сопоставимы с ферментами цитохрома Р450, которые используют кислород и восстановительные эквиваленты для оксигенации субстратов одновременно с образованием воды.

Каталитическая активность многих αKG-зависимых диоксигеназ зависит от уровня АФК в клетке, так как АФК окисляет Fe+ и в частности ограничивает активность генов EGLN и, соответственно PHD2, что повышает уровень HIFα и активирует HIF-зависимую транскрипцию. В этих случаях помогают восстанавливающие агенты (особенно аскорбат).