[Анатолий Муха]

Одним из механизмов снижения уровня лептина и повышения лептиновой чувствительности является блокирование канабиноидных рецепторов 1-го типа, что снижает гиперлептинемию у пациентов с ожирением и у экспериментальных животных, находящихся на высокожировой диете. В свою очередь, нокаут гена, кодирующего эти рецепторы, ведет к значительному повышению чувствительности центральных нейронов и периферических клеток к лептину. Как известно, хроническое воспаление, одной из причин которого является повышенный уровень насыщенных жирных кислот, может приводить к развитию резистентности гипоталамических нейронов к лептину. В этот процесс вовлечен toll-подобный рецептор 4-го типа (toll-like receptor 4, TLR4), активируемый насыщенными жирными кислотами. Ингибирование с помощью специфичных антител рецептора TLR4 приводит к ослаблению воспалительных процессов в гипоталамусе, снижает аппетит у крыс, предотвращает развитие лептиновой резистентности и ожирения, вызываемых высокожировой диетой. Важную роль в развитии лептиновой резистентности играет сигнальный каскад, включающий IKKp (Inhibitor of nuclear factor Kappa-B Kinase subunit В) и ядерный фактор NF-kB, ингибирование которого защищает животных от гиперфагии и ожирения. Ингибирующее влияние IKKP/NF-kB каскада на лептиновый сигналинг реализуется через посредство стимуляции этим фактором белка SOCS3. Показано, что физические нагрузки подавляют IKKP/NF-kB сигнальный каскад и повышают чувствительность гипоталамических нейронов к лептину, причем ключевую роль в этом процессе играют интерлейкин 6 и обладающий сильно выраженными противовоспалительными свойствами интерлейкин 10. У мышей, дефицитных по интерлейкинам 6 и 10, физические нагрузки заметно не влияют на активность IKKВ/NF-кВ и не предотвращают снижения чувствительности нейронов к лептину. Получены убедительные свидетельства негативного влияния СЭР на лептиновый сигналинг в гипоталамусе. Усиление СЭР в гипоталамусе мышей, находящихся на высокожировой диете, приводит к активации сигнальных путей, ведущих к нарушению процессинга и правильной укладки белков в эндоплазматическом ретикулуме гипоталамических нейронов, нарушает их транслокацию к плазматической мембране, что ведет к многочисленным функциональным нарушениям, в том числе к ослаблению чувствительности к лептину. В наибольшей степени в условиях стресса эндоплазматического ретикулума нарушается активация лептином STAT3-сигнального каскада. В основе этого лежит активация тирозиновых фосфатаз, в первую очередь PTP1B-фосфатазы. Индукторы СЭР, в том числе тапсигаргин, усиливают лептиновую резистентность. Показано, что интрацеребровентрикулярное введение тапсигаргина мышам с ожирением, вызванным высокожировой диетой, усиливало экспрессию маркеров СЭР в гипоталамусе и полностью блокировало способность лептина снижать потр***ение пищи и массу тела у животных. При этом химические шапероны, такие как 4-фенилмасляная и тауроурсодезоксихолевая кислоты, которые предотвращают агрегацию и неправильную укладку белков в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, существенно снижали лептиновую резистентность в гипоталамических нейронах. Показано также, что флурбипрофен (flurbiprofen), нестероидный противовоспалительный препарат, который обладает активностью шаперона, осла***л СЭР и препятствовал развитию лептиновой резистентности, что приводило к улучшению липидного обмена и снижению массы тела у мышей с экспериментальным ожирением. Следует, однако, отметить, что другие нестероидные противовоспалительные препараты не обладали такой активностью, что указывает на уникальность флурбипрофена, как усилителя лептинового сигнала при ожирении, а также на то, что механизмы его действия на компоненты лептиновой сигнальной системы в гипоталамусе отличаются от таковых других фармакологически близких флурбипрофену противовоспалительных препаратов. Все вышесказанное указывает на то, что химические шапероны, которые предотвращают негативные последствия СЭР в гипоталамических нейронах, могут рассматриваться, как эффективные усилители лептинового сигнала в условиях ожирения и других метаболических расстройств, сопровождаемых дислипидемией и окислительным стрессом.

Источник: http://medbe.ru/materials/sakharnyy-diabet/leptinovaya-rezistentnost-pri-sakharnom-diabete-2-go-tipa/
© medbe.ru

Добавлено через 1 минуту
Проницаемость гематоэнцефалического барьера напрямую зависит от величины молекул. Маленькие молекулы кислорода, углекислого газа проходят вообще без проблем. Но чем крупнее молекула вещества, тем труднее ей пробраться. Впрочем, существуют способы облегчить эту задачу. Например, давно замечено, что жирорастворимые вещества диффундируют через барьер на ура. Это свойство используется при создании некоторых лекарств, например снотворных барбитуратов. Интересна ситуация с таким важным веществом, как глюкоза. Пониженный ее уровень — гипогликемия мозга — проявляет себя в виде головной боли, нарушений внимания, спутанности сознания и эпилептических приступов. При этом концентрация сахара в крови может оставаться нормальной (!). Тут «заупрямился» ГЭБ и возникли нарушения в системе переноса глюкозы. Кстати, все больше и больше свидетельств, что классическая эпилепсия, происхождение которой в известной мере остается загадкой для врачей, является «болезнью ГЭБ», когда нарушен транспорт глюкозы в тканях мозга.

Источник:https://apteka.ru/info/articles/lekarstva_i_dobavki/gematoentsefalicheskiy-barer/
© Apteka.RU

Добавлено через 24 минуты
1. Сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития цереброваскулярной болезни. При этом развитие поражения вещества головного мозга имеет отличия от дисциркуляторной энцефалопатии без нарушения обмена углеводов.

2. В основе поражения головного мозга при сахарном диабете 2 типа лежат несколько патогенетических факторов: макро- и микроангиопа-тия, определяющие хроническое гипоксическое состояние, нарушение структур гематоэнцефалического барьера, экспрессия макрофагаль-но/микроглиальной реакции в ткани головного мозга, проникновение в ткань мозга иммунокомпетентных клеток моноцитарного ряда, смена М2 фенотипа макрофагов на Ml фенотип.

3. Наличие сахарного диабета 2 типа влияет на структуру развития подтипов ишемического инсульта. Чаще при диабете развивается лакунар-ный подтип инсульта. Риск развития атеротромботического подтипа инсульта не зависит от наличия диабета.

4. Выживаемость пациентов с сахарньм диабетом 2 типа в течение острого периода инсульта зависит от подтипа инсульта. При атеротромбо-тическом подтипе прогноз н***агоприятный вне зависимости от наличия диабета.

5. В основе морфологических изменений головного мозга при сахарном диабете лежат процессы первичной нейродегенерации за счет гли-козилирования белков, и вторичной нейродегенерации за счет выраженного макрофаг-зависимого воспаления и хронической циркуляторной гипоксии.



Медицинские Диссертации http://medical-diss.com/medicina/porazhenie-golovnogo-mozga-pri-saharnom-diabete-2-tipa#ixzz5Hvmo1W00