[albert52]

В зависимости от размера протока внутрипеченочное билиарное дерево можно подразделить на малые и большие внутрипеченочные желчные протоки (iBD). Маленькие iBD выстланы маленькими кубовидными холангиоцитами, коммитированные предшественники которых происходят от собственно стволовых клеток печени, тогда как столбчатые и слизистые холангиоциты выстилают большие iBD. Как правило, большие iBD содержат перибилиарные железы в стенке. Внепеченочное билиарное дерево имеет общие анатомические особенности с большими iBD, а также главным и междольковыми протоками поджелудочной железы.

Гистологические варианты холангиокарциномы (CCA) отражают фенотип пораженного протока и предполагаемой клетки происхождения. Обычный внутрипеченочный CCA (iCCA) имеет два основных варианта: iCCA небольшого протокового типа возникает в малых iBD с кубовидными холангиоцитами, представляющими предполагаемую исходную клетку происхождения опухоли, а iCCA большого протокового типа включает большие iBD и происходит от столбчатых холангиоцитов и перибилиарных клеток. Примечательно, что CCA-подобные опухоли HCC ( гепатоцеллюлярные карциномы ) обнаруживают признаки экспрессии, подобные эмбриональным стволовым клеткам, дополнительно подтверждая участие бипотентных печеночных клеток-предшественников. Отсюда подавляющее большинство перихилярных CСА (pCCA) и дистальных CCA (dCCA) происходит из выстилающего протоки эпителия и перибилиарных желез.

Что же касается сходства iССА и p/d CCFс раком поджелудочной железы, то у них большое сходство как предраковых состояний: PanIN в поджелудочной железе и BilIN в желчных протоках, так и вида опухолей: эти злокачественные новообразования макроскопически проявляются в виде плотных сероватых инфильтрирующих масс с узловато-склерозирующим типом роста; гистологически оба могут продуцировать муцин. Как правило, это хорошо дифференцированные канальцевые аденокарциномы, иногда с микропапиллярным компонентом, обычно проявляющиеся периневральной и лимфоваскулярной инвазией и характеризующиеся обильной фиброзной стромой.

Преобладающие геномные изменения в CCA связаны с эпигенетическими процессами. Эпигенетические нарушения – гиперметилирование промоутера и дисрегуляция микроРНК. Гиперметилирование промоутера ( последовательности нуклеотидов ДНК, узнаваемой РНК-полимеразой как стартовой площадки для начала транскрипции ) выключает гены-супрессоры: CDKN2 (83% ХГК), SOCS3 (62%), RASSF1A (69%) и APC (47%).

В эмбриогенезе билиарного древа ключевую роль играет сигнальный путь Notch, нарушение его регуляции присутствует в онкогенезе ССА. Активация Notch способствует переходу нормальных гепатоцитов в билиарные клетки – предшественники iCCA. Путь Notch, как известно, участвует в восстановлении желчных протоков, росте, тубулогенезе, фиброзе и поддержании ниши стволовых клеток. Сверхэкспрессия или аберрантная экспрессия рецептора Notch описана как в iCCA, так и в pCCA и dCCA .

Нарушения другого сигнального пути – Hedgehog встречается в разных опухолях, включая ССА. Ингибирование Hedgehog циклопамином тормозит миграцию, пролиферацию и инвазивность клеток ССА. PDGF ( фактор роста тромбоцитов ) – антагонист циклопропамина, напротив, стимулирует онкогенез ССА.

Сигнальный путь Wnt активируется в большинстве ССА, отчасти как эффект высвобождения лигандов Wnt воспалительными макрофагами, инфильтрирующими строму, но также как следствие изменений метилирования ДНК, направленных на этот путь и / или мутации генов, кодирующих ключевые компоненты канонического пути передачи сигналов WNT-β-catenin. Промотор ингибитора пути WNT-β-catenin SOX17 был гиперметилирован в опухолевой ткани CCA по сравнению со здоровой тканью, что коррелировало с худшим прогнозом после резекции опухоли.

CSCs ( раковые стволовые клетки ) выражают черты EMT в CCA человека. Интересно, что CCA, возникающая у пациентов с PSC ( первичным склерозирующим холангитом ), характеризуется ранними проявлениями EMT и высокой экспрессией маркеров стволовых и / или клеток-предшественников в перибилиарных железах, подтверждая связь между EMT и стволовостью в инициации опухоли. EMT-TFs, такие как ZEB1, регулируют экспрессию маркеров CSC путем ингибирования членов семейства miR-200, хорошо известных мощных репрессоров стволовости.