[albert52]

При воспалении, когда организм оказывается не в состоянии ликвидировать источник “нарушения спокойствия”, говорят о хроническом течении процесса воспаления. Протяженное во времени хроническое воспаление, сопровождающееся устойчивым нарушением привычного клеточного метаболизма, может являться предпосылкой появления различных связанных с воспалением патологических состояний, в том числе опухолевых заболеваний.

Провоспалительным стимулом может быть инфицирующий агент, рана или на продвинутой стадии опухолевый очаг, точнее, секретируемые опухолевыми клетками и индуцирующие воспалительный ответ факторы роста, цитокины, хемокины, а также другие промоторы опухолевой прогрессии.

Отметим, что “молекулярное оружие”, используемое участвующими в воспалительном ответе клетками, является “обоюдоострым мечом”. В результате этого мигрирующие в очаг иммунные и стромальные клетки, призванные защитить организм от “внешнего врага” в ходе быстрого воспалительного ответа (острого воспаления) и неминуемо погибнуть в этой борьбе, приобретают способность к длительному интактному существованию. Вследствие чего происходит инициация хронического воспаления, а затем и возникающих на его основе опасных пролиферативных заболеваний, в том числе опухолевых.

Это происходит потому, что многие биологически активные молекулы, продуцируемые “стоящими на страже” клетками-защитниками, обладают одновременно как антивоспалительными (антимитогенными), так и провоспалительными (митогенными) свойствами. К числу таких молекул относятся, в частности, простагландин Е2 (PGЕ2), трансформирующий фактор роста b (TGFb), фактор некроза опухоли TNF, а также упомянутые выше реактивные свободные радикалы кислорода и азота.

Так, двойственность биологической активности TNFa обусловлена различными свойствами и функциональной активностью двух видов специфических TNF-рецепторов – TNFRI, вызывающий апоптоз, и TNFRII, способствующий пролиферации клеток. Главной эффекторной молекулой, опосредующей проканцерогенные (антиапоптотические) свойства TNFa, является ядерный фактор транскрипции NF-kB. Показано, что NF-kB и активированные им адгезионные молекулы (Е-селектин, фактор межклеточной адгезии, фактор адгезии сосудистых клеток) обеспечивают адгезию и миграцию лейкоцитов как при воспалении, так и в провоспалительном клеточном микроокружении в опухоли.

Подобная “пластичность” необходима для правильного и своевременного перехода с процессов уничтожения инфицирующего агента на процессы тканевой репарации и ремоделирования. По тем или иным причинам может происходить сбой в системе регуляции воспаления (“поломка” механизма перехода с провоспалительных на антивоспалительные сигнальные процессы и/или нарушение механизмов апоптоза и фагоцитоза воспалительных клеток in situ). В таких случаях очаг воспаления, постоянно пополняющийся новыми “клетками-защитниками”, становится хроническим.
Так макрофаги, попав в окружение опухоли, вместо того чтобы уничтожать раковые клетки или “посылать сигналы тревоги” компонентам адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитам), проходят “переобучение” и начинают “выполнять указания” раковых клеток.

Превращение макрофагов в “предателей” начинается в ответ на “сигналы о помощи”, посылаемые опухолевыми клетками, например, сигнал о нехватке кислорода. TAM (tumor-associated macrophages) способствуют усиленному опухолевому росту, начиная с самых ранних стадий канцерогенеза, используя при этом сразу несколько регуляторных механизмов. Они:
1) подавляют противоопухолевый иммунный ответ, продуцируя IL-10 и простагландин Е2;
2) усиливают пролиферацию и миграцию опухолевых клеток, секретируя эпидермальный фактор роста (EGF) и другие лиганды семейства EGF-рецепторов;
3) стимулируют опухолевый неоангиогененез, инвазию и метастазирование, секретируя ангиогенные факторы (VEGF, эндотелин-2 и другие белки), матриксные металлопротеиназы (ММР-2, ММР-9) и урокиназу;
4) способны индуцировать образование TNFa и iNOS – важных связующих компонентов между воспалением и канцерогенезом (см. выше), а также несколько специфических провоспалительных факторов, усиливающих онкогенез.

Аналогичными свойствами обладают и другие “прошедшие переобучение” клетки, составляющие провоспалительное клеточное микроокружение, например, тучные клетки, нейтрофилы, а также CD4+-Т-лимфоциты, эозинофилы и миелоидные супрессорные клетки.

Становится все более очевидно, что привлеченные в опухолевый очаг фагоциты и другие воспалительные клетки играют важнейшую роль в стимуляции близлежащих сосудистых эндотелиальных клеток и индукции т.н. “воспалительного” ангиогенеза, что в итоге приводит к усилению канцерогенных процессов. Именно зависимый от воспаления ангиогенез является главной движущей силой опухолевой прогрессии и экспансии.

Прогрессирующую опухоль можно сравнить со своеобразной “незаживающей раной”. При этом обнаружена прокоагулянтная активность у опухолевых клеток и, в отличие от обычного процесса ранозаживления, при котором процесс свертывания крови завершает тканевую репарацию, в таком очаге опухолевые клетки обеспечивают непрерывное отложение в воспалительном экссудате фибринового матрикса, который затем замещается зрелой опухолевой стромой. При этом опухолевые клетки ползут по фибриновым волокнам к "солнцу", то есть к капиллярам, так как дефектным митохондриям нужно больше кислорода. При этом образуется больше свободных радикалов, что приводит к еще большему повреждению клеток, то есть к порочному кругу.

Заметим, что идеальный противоопухолевый таргетный антиангиогенный препарат (препарат направленного действия с максимально выраженной антиангиогенной активностью) должен эффективно блокировать не только ангиогенные молекулярные мишени, но и молекулы, опосредующие проведение воспалительных сигналов.