Продолжим раком легких.
Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почечные легкие. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхиолы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.
В развивающихся и взрослых легких множественные региональные типы эпителиальных клеток могут служить пулами клеток-предшественников. В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 возникают непосредственно из бипотентного предшественника во время эмбриогенеза.
В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшественникам, чтобы генерировать клетки AT1. После тяжелой травмы и воспаления дистальная эпителиальная регенерация также может происходить из предполагаемых стволовых клеток. Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого.
Мелкоклеточный рак легкого (SCLC)
Поскольку SCLC возникает в центральных дыхательных путях и экспрессирует маркеры NE, уже давно постулируется, что этот тип рака легких происходит от легочных эндокринных клеток (NE). Эти предшественники редки и обычно группируются в виде NE элементов в бронхиолах. Большинство человеческих SCLCs содержат инактивирующие мутации в опухолевых супрессорах TP53 и генов ретинобластомы 1 ( RB1 ). Прогрессирование SCLC может быть ускорено дополнительной потерей Pten. Отметим еще, что путь Notch направляет дифференцировку клеток-предшественников по не-нейроэндокринному пути. Такие клетки начинают очень медленно расти, что согласуется с подавляющей опухоль функцией Notch. Но в то же время эти клетки не только становятся медленно растущими, резистентными к терапевтическим средствам, но и активно продуцируют и секретируют фактор роста белок мидкин (Midkine), которым они «питают» нейроэндокринные клетки, способствуя их ускоренному делению и прогрессии опухоли.
Плоскоклеточный рак легких (LUSC)
LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников.
Аденокарцинома легкого (LUAD)
На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). KRAS мутации являются основным фактором LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.
В дистальных эпителиальных клетках другой член семейства SOX, SOX9, отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.
У человека KRAS чаще всего мутирует в тканях энтодермального происхождения, включая эпителий легкого. Гомеобокс NK2 1 (NKX2-1), также известный как TF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT2 и подгруппе бронхиолярных клеток. NKX2-1 необходим для морфогенеза легких и дифференцировки альвеолярных клеток. Он может взаимодействовать с множественными ДНК-связывающими транскрипционными репрессорами или активаторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней.
Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток.
|