[albert52]

Цвет кожи определяется содержанием меланина в кератиноцитах, представляющих собой клетки-рецепторы меланинсодержащих органелл, формируемых меланоцитами и названных меланосомами.

Локализующиеся в эпидермисе на границе с дермой меланоциты представляют собой отростчатые клетки, функционально связанные с некоторыми кератиноцитами, каждый меланоцит и соответствующие ему 36 кератиноцитов составляют эпидермальную меланиновую единицу, обеспечивающую направленный транспорт меланосом к кератиноцитам.

Меланосомы, эти эллипсоидные органеллы, формируются в зоне эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи; вначале они представляют собой не содержащие меланина сферические структуры, которые по мере накопления пигмента темнеют, уплотняются и приобретают овальную форму.

Меланосомы локализуются в меланоцитах преимущественно изолированно друг от друга в виде отграниченных мембраной дискретных органелл. В кератиноцитах же они могут существовать и в виде агрегатов по три и более частиц в одной органелле, снабженной мембраной. Эти органеллы напоминают меланосомосодержащие органеллы макрофагов, известные под названием лизосом.

Представляется, что меланосомы эпидермальных кератиноцитов постепенно разрушаются. В значительно пигментированной коже, однако, интактные меланосомы располагаются и в роговом слое. Скорость транспорта меланосом к кератиноцитам может влиять на количество синтезируемых меланосом. Халоны (и гормоны - МСГ) могут также изменять активность аденилатциклазы и скорость деления меланоцитов и кератиноцитов.

Эпидермальные клетки и роговой слой очень пигментированной кожи заполнены мириадами меланосом. В них содержится около 30% меланина, в связи с этим из-за своей плотности и высокой способности к поглощению УФР они могут обеспечить защиту от повреждающего действия солнечных лучей. Локализация меланосом в околоядерной зоне эпидермальных клеток уже сама по себе способна защитить легко повреждаемое, содержащее ДНК, ядро за счет уменьшения прямого воздействия фотонов.

Связанный с микрофтальмией фактор транскрипции (MITF) является основным регулятором развития и дифференцировки в меланоцитарной линии (см. мастер-гены). При меланоме MITF также играет критическую роль в фенотипе клеток и строго контролирует транскрипционную активность и репрессию большого количества генов.

Низкие и высокие уровни MITF были связаны с различными глобальными паттернами экспрессии генов. Низкие уровни MITF управляют дедифференцировкой в ​​клетках меланомы, о чем свидетельствует эффект истощения MITF, приводящий к увеличению экспрессии маркеров стволовых клеток при одновременном снижении экспрессии маркеров дифференцировки меланоцитов. Параллельно с дедифференцированным фенотипом было показано, что истощающийся MITF уменьшает рост клеток и вызывает их старение и/или апоптоз.

Модель реостата предполагает, что разные уровни MITF определяют различные клеточные фенотипы. Низкие уровни MITF вызывают дедифференцировку, что приводит к фенотипу, подобному стволовым клеткам, промежуточные уровни MITF способствуют пролиферации клеток, а более высокие уровни MITF приводят к старению, опосредованному дифференцировкой меланоцитов.

Текущие клинические стратегии, включающие целевое лечение, обычно нацелены на популяции клеток меланомы, которые «зависимы» от гиперактивного пути MAPK для выживания и быстрого деления клеток (см. выше). Однако все больше данных свидетельствуют о том, что меланомы в низком MITF-опосредованном дедифференцированном состоянии имеют «перемонтированные» сигнальные каскады, которые перераспределяют онкогенную передачу сигналов по нескольким путям, включая пути не-MAPK, в дополнение к пути MAPK. Другими словами, вместо полной зависимости от одного регулирующего рост пути, дедифференцировка позволяет использовать несколько путей для придания лекарственной устойчивости.

Так, передача сигналов WNT5A происходит через неканонический путь WNT и вызывает дедифференцировку путем подавления уровней MITF, стимулируя клеточный фенотип старения. Но клетки, экспрессирующие высокие уровни WNT5A, были способны повторно войти в клеточный цикл, указывая на то, что они не были действительно старящими (таким образом называются старческиe). Передача сигналов WNT5A может быть функционально связана с врожденной резистентностью.

WNT5A-экспрессирующие клетки с задержкой роста обладают повышенной инвазивностью при увеличении терапевтической дозы - ингибиторы BRAF таким образом способствуют метастазированию. У них выявлены высокие уровни маркеров раковых стволовых клеток, таких как CD271, JARD1B и фибронектин.

Кроме того, передача сигналов EGFR и усиленная экспрессия EGFR индуцируют медленно циклический фенотип и повышенные уровни ингибиторов клеточного цикла, включая p21 Cip1 (CDKN1A), p27 Kip1 (CDKN1B), а также активированный гипофосфорилированный белок ретинобластомы. Было показано, что пути передачи сигнала EGFR являются частью той же транскрипционной программы, что и WNT5A.
При колоректальном раке (CRC) устойчивость к вемурафенибу при лечении BRAF-мутантной CRC опосредуется экспрессией EGFR, которая является следствием эпителиального происхождения CRC.

После ингибирования BRAF передача сигналов EGFR делает возможным повторную активацию обратной связи пути MAPK и активацию пути PI3K-AKT. EGFR-опосредованная резистентность при меланоме связана с глубокими изменениями паттернов экспрессии генов, которые коррелируют с дедифференцировкой, что определяется снижением уровней MITF вместе со снижением нижестоящих мишеней MITF и других важных регуляторов меланоцитов, таких как SOX10, PAX3 и LEF1.

Активация NF-κB также играет важную роль в повышении устойчивости к лечению в клетках с низким уровнем MITF. Клетки с высоким NF-κB и низкой экспрессией MITF были по своей природе устойчивы как к ингибированию одним агентом в нескольких точках пути MAPK, так и к ингибированию комбинации BRAF / MEK.