[albert52]

Продолжим.

Функции метаболической регуляции опухолей включают контроль экспрессии c-Myc, сопутствующую регуляцию самих сигнальных путей WNT метаболическими ферментами и питательными веществами, а также перекрестную связь с передачей сигналов активных форм кислорода (ROS). Так, продукция ROS из дыхательной цепи митохондрий может изменить связывание β-catenin с TCF / LEF и способствовать связыванию с факторами транскрипции FOXO. Транскрипция гена FOXO активирует гены, которые борются с окислительным стрессом и, следовательно, способствуют выживанию клеток.

При раке молочной железы смещение связывания β-катенина с TCF на FOXO3a изменило клеточную судьбу от пролиферативного фенотипа раковых стволовых клеток к более дифференцированному состоянию, уменьшив плюрипотентность и туморогенез.

Сигнальный путь WNT также связан с c-Myc посредством транскрипционной репрессии c-Myc секретируемых ингибиторов Wnt DKK1 и SFRP-1 в раковых клетках. Это обеспечивает петлю положительной обратной связи между передачей сигналов WNT и c-Myc. Myc регулирует транскрипцию генов в растущих клетках, где он активно контролирует множество метаболических процессов для облегчения роста и пролиферации.

Критически опосредованные c-Myc транскрипционные изменения также способствуют гликолизу и выработке энергии в трансформированных клетках. Так, β-катенин - опосредованная экспрессия c-Myc приводит к усилению экспрессии ряда ограничивающих при их недостатке скорость гликолитических генов, включая гены для переносчика глюкозы 1 (GLUT-1), LDH и изоформы M2 пируваткиназы (PKM2; фермент, который катализирует конечную стадию гликолиза с образованием АТФ и пирувата). Кстати, AMPK может ингибировать этот путь на уровне активности DVL (Dishevelled).

В целом, каноническая стимуляция WNT c-Myc предоставляет раковым клеткам сопутствующее моделирование глутаминолиза и гликолиза для поддержки повышенного синтеза нуклеотидов и жирных кислот, тем самым стимулируя биосинтез de novo во время пролиферации.

c-MYC (далее именуемый MYC), как и члены его семейства N-MYC и L-MYC, является фактором транскрипции, который димеризуется с MAX для связывания ДНК и регуляции экспрессии генов. Последовательность ядерной локализации - ДНК-связывающий домен, домен димеризации спиральная петля-спираль (HLH) и транскрипционный регуляторный домен лежат в основе этой функциональной способности.

Из-за своего онкогенного потенциала протоонкоген MYC жестко регулируется в нормальных клетках на уровне транскрипции и посттранскрипции. Посттранскрипционно он регулируется микроРНК и трансляцией своей мРНК. Онкогенные KRAS и ERК (extracellular-signal-regulated kinase) могут регулировать Myc частично за счет повышенной стабильности белка (как и длинные некодирующие РНК). Многие стимулирующие рост сигнальные пути трансдукции вниз по течению от сцепления с лиганд-мембранными рецепторами, такие как Notch и EGFR, сходятся на MYC , подчеркивая центральную роль MYC в регуляции роста клеток.

c-Myc связывает последовательности энхансер-бокса (Е-бокс - CACGTG) генов-мишеней для регуляции экспрессии ряда генов, многие из которых участвуют в контроле клеточного цикла, в том числе для циклинов, циклин- зависимых киназ (CDK) и ингибиторов CDK. При недостатке питательных веществ или гипоксии трансляция MYC, стабильность белка и димеризация MYC / MAX ингибируются. Чрезмерная же активация MYC активирует контрольные точки ARF и p53, что приводит к гибели или аресту клеток, в то время как ARF (фактор аденозилибозилирования - белок, который принадлежит к небольшому семейству GTPase) может ингибировать функцию MYC. Ниже AKT белки FOXO3a противодействуют активации MYC.

В раковых клетках конститутивная активация фактора роста и передачи сигналов mTOR, потеря контрольных точек, вовлечение атипичных энхансеров или амплификация или транслокация MYC может увеличивать уровни MYC до надфизиологических уровней независимо от факторов роста, вызывая связывание MYC / MAX с сайтами связывания ДНК с более низкой аффинностью и энхансерами в дополнение к сайтам с высокой аффинностью. Потеря контрольных точек ARF или p53 обеспечивает неконтролируемый рост клеток.

Предложено, что MYC является общим фактором транскрипции , который усиливает экспрессию генов , которые уже выражены на начальном уровне, казалось бы без какой - либо специфичности ( «общее усиление» модели). Общая модель амплификации, однако, не учитывает способность MYC репрессировать гены, такие как гены вышеупомянутых ингибиторов Wnt DKK1 и SFRP-1.
Поэтому вопреки этой общей точке зрения усилителя появилась гипотеза, что мишени MYC в значительной степени определяются доступностью хроматина, которая позволяет MYC связывать гены-мишени и взаимодействовать с другими факторами транскрипции для селективной активации или подавления экспрессии генов («селективная амплификация»). То есть степень, в которой MYC стимулирует экспрессию гена, зависит от других факторов транскрипции, связанных с геном и / или с близлежащими энхансерами.

Сверхэкспрессия MYC может, в свою очередь, регулировать модификаторы хроматина для дальнейшего изменения доступности хроматина. Кроме того, высокие уровни дерегулированного онкогенного MYC нарушают транскрипцию, вторгаясь в энхансерные последовательности, вызывая нелинейную амплификацию экспрессии гена-мишени и поддерживая накопление конститутивной биомассы в раковых клетках.

С моей точки зрения все вышесказанное позволяет предположить, что mTOR1 является как бы прорабом в клетке, организуя анаболические процессы по программам, которые предлагает ему клетка. MYC и другие подобные ему факторы транскрипции являются его помощниками - бригадирами, подключающими ДНК и формируя комплексы фкрментов для решения поставленных прорабу задач.

В нормальных клетках, если энергии для решения поставленной задачи недостаточно, АМФК тормозит активность mTOR1 (я уже писал об этом), пока клетка не соберет достаточно энергии. Такому взаимодействию способствует их соседство: излюбленная локализация активного mTOR1 на поверхности лизосом (см. выше), а АМФК внутри лизосом.

В раковых клетках это взаимодействие нарушается и mTOR1 продолжает оставаться активным даже при нехватке энергии. В результате со временем активность мастер-генов тормозится и имеющиеся ресурсы все более перенаправляются на базовые программы клетки, позволяющие ей сохранять свою жизнедеятельность. С этой точки зрения, например, эффект Варбурга это просто частный случай приспособления метаболизма клетки к изменившейся клеточной стратегии. Морфологически такой начавшийся процесс ракового перепрограммирования клетки выражается дисплазией эпителия и других видов клеток, когда происходит сшибка программ дифференциации и в клетке начинается цветная революция.