[albert52]

Вставка.
Wnt сигнальный путь

Wnt-путь — один из важнейших молекулярных сигнальных путей, который регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток. Весь путь назван по имени одного из лигандов, который активирует путь в клетках — Wnt. На сегодняшний день известно, что Wnt-путь регулирует развитие многих органов во время эмбриогенеза и отвечает за билатеральную симметрию организма. Его функции — все то, что формирует из массы эмбриональных клеток целостный организм. У взрослых особей нарушения Wnt-пути ведут к повышенному риску раковых заболеваний. Также недавние работы показали важную роль компонентов Wnt в пролиферации и дифференциации стволовых клеток.

Гликопротеины Wnt — это семейство секретируемых клетками сигнальных молекул, которые участвуют в координации поведения клеток в организме. Каждый из этих сигнальных белков несет информацию, отличную от других членов семьи, и стимуляция несколькими членами семьи может давать результаты, отличные от любого одного входного сигнала, подразумевая, что члены семьи могут влиять на интерпретацию сигналов друг друга. Такие взаимодействия обеспечивают возможность значительной тонкости и сложности передачи сигналов Wnt.

Секретируемые Wnts связаны с клеточными поверхностями и внеклеточным матриксом, и многие из них тесно связаны с семейством рецепторов Frizzled.

Структура белков семейства Wnt напоминает кисть руки; присоединение к большому пальцу остатка жирной кислоты называется ацилированием и оно необходимо для распознания белками аппарата Гольджи — трансмембранным рецептором GPR177 (широко известным как Wntless (Wls)), «белками-грузчиками» p24, которые переносят Wnt от эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки и транспортным белком Swim, который поддерживает растворимость и сигнальную активность компллекса Wnt/Wls.

Таким образом молекулы Wnt в процессе созревания в эндоплазматическом ретикулуме подвергаются гликозилированию, а затем ацилированию. Затем в сопровождении белка Wntless из аппарата Гольджи они попадают в секреторные везикулы, внутри которых пересекают плазматическую мембрану, после чего секретируются. Wntless извлекается из отработанных секреторных везикул и переносится обратно в аппарат Гольджи с помощью комплекса Retromer.
В каноническом пути Wnt-сигнализации «рабочим телом» является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó ( (за исключением адгезивных соединений, где β-катенин существует в связанном с кадгерином пуле на клеточной мембране) за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы.

Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Frizzled, что приводит к активации белка Dishevelled. Этот белок ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин проникает в ядро, где β-катенин, захватив ядерные белки BCL9 и Pygopus, взаимодействует с белками TCF/LEF и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других.

Канонический (β-катенин—зависимый) путь в конечном счете контролирует программы генной экспрессии, связанные с определением судьбы клетки и морфогенезом, а неканонические (β-катенин—независимые) пути регулируют полярность клетки, стимулируя реорганизацию цитоскелета и метаболизм кальция.

Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Frizzled-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Frizzled—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKK и склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Frizzled, мешают ему выйти на поверхность клетки.

Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Frizzled, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Frizzled и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD.

Помимо этих рецепторов Wnt может связываться с рецепторными тирозинкиназами Ror и Ryk. Ror, связавшись с Wnt5a, фосфорилирует белок Dishevelled и таким образом контролирует морфогенез тканей, тогда как Ryk, фосфорилируя мембранный белок Vangl2, контролирует полярность клетки.

Передача сигналов WNT / β-catenin регулирует клеточный метаболизм в опухолях. Так, метаболический сдвиг от митохондриально-зависимого производства энергии к аноксическому расщеплению глюкозы включает скоординированную активацию переносчиков глюкозы и ферментов гликолиза онкогенами, такими как c-Myc и протеинкиназа B (Akt). При глутаминолизе анаплеротический поток катаболизма глутамина к α-кетоглутарату, как источнику углерода для цикла TCA, способствует синтезу аминокислот, нуклеотидов и липидов (см. выше). Было показано, что c-Myc является ключевым регулятором глутаминолиза в опухолях. Глютамин попадает в клетку с помощью переносчиков аминокислот, таких как переносчик SLC1A5.

Цитрат, полученный из глюкозы из цикла TCA, при этом экспортируется в цитозоль, где он далее превращается в ацетил-КоА для синтеза липидов или в оксалоацетат для синтеза аминокислот.

В клетках тройного негативного рака молочной железы WNT5B способен контролировать экспрессию генов, связанных с OXPHOS - цитохрома с 1 и субъединицы γ-АТФ-синтазы через канонический путь WNT. В CRC также каноническая передача сигналов WNT способствует аэробному гликолизу. Кроме того, лактатный транспортер 1 монокарбоксилата (MCT-1) также активируется, облегчая секрецию лактата, и эта усиленная секреция оказывает влияние на микроокружение в опухолевой ткани, стимулируя ангиогенез.

В других моделях каноническая передача сигналов WNT была тесно связана с ангиогенезом опухоли путем непосредственного регулирования экспрессии проангиогенного эндотелиального фактора роста (GF).