[albert52]

Продолжим.

Опухоли, вызываемые мутантным KRAS, являются одними из самых агрессивных и невосприимчивых к лечению. Но раковые клетки, которые становятся зависимыми от метаболических адаптаций, управляемых KRAS, чувствительны к ингибированию этих метаболических путей, открывая новые терапевтические возможности вмешательства. В целом, мутантный KRAS способствует росту опухоли, сдвигая метаболизм раковых клеток в сторону анаболических путей.

Влияние мутаций KRAS на метаболическую адаптацию может различаться для разных типов опухолей в зависимости от ткани происхождения. Это было выявлено путем сравнения метаболических адаптаций немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), вызванных мутациями Kras и делецией Trp53.

Эти два типа рака, несмотря на общие генетические изменения, по-разному используют аминокислоты с разветвленной цепью. В то время как NSCLC включают свободные аминокислоты с разветвленной цепью в тканевый белок и используют их в качестве источника азота, поглощение этих аминокислот и экспрессия ключевых ферментов, ответственных за их катаболизм, снижены в PDAC.

Раковые клетки, несущие мутант Крас используют тесную связь с микросредой опухоли, обмен цитокинов, факторы роста и метаболиты для адаптации метаболизма и преодоления низкой доступности питательных веществ.

KRAS способствует гликолизу, в том числе повышенной экспрессией переносчика глюкозы GLUT1. Механически активация MAPK с помощью Kras активирует Myc-направленную транскрипцию. В свою очередь, это увеличивает экспрессию гликолитических ферментов, которые способствуют поглощению и потр***ению глюкозы, а также фермента PPP RPIA. RPIA (Ribose 5-Phosphate Isomerase A) катализирует превращение рибозо-5-фосфата в рибулозо-5-фосфат, тем самым подпитывая биосинтез нуклеотидов.

При PDAC сверхэкспрессия параоксоназы 2 (PON2), мишени репрессии транскрипции супрессором p53, как было обнаружено, объединяет усилия с мутантом Kras для повышения гликолиза. PON2 увеличивает захват глюкозы, связываясь с GLUT1, предотвращая взаимодействие последнего с ингибирующим белком STOM.

Мутации KRAS стимулируют такие процессы, как макропиноцитоз и аутофагия, которые могут поглощать питательные вещества из внешнего и внутреннего компартментов соответственно, для поддержания выживания раковых клеток в условиях дефицита питательных веществ.
Оба эти пути поглощения образуют везикулы, макропиносомы и аутофагосомы, которые в конечном итоге сливаются с лизосомами, высвобождая свои грузы для деградации. В лизосомах распад питательных веществ обеспечивает клетку пулами свободных аминокислот, липидов, нуклеотидов и глюкозы, которые могут использоваться анаболическими путями для синтеза новых макромолекул.

Интересно, что как при мутантном Kras рака легких, так и при раке поджелудочной железы лизосомный компартмент подвергается расширению благодаря повышенной активности факторов транскрипции Tfeb / Tfe3, которые ответственны за биогенез лизосом.

При NSCLC, управляемом Kras, глюкозное голодание активирует AMPK, который способствует дефосфорилированию и ядерной транслокации Tfeb и Tfe3. Соответственно, активность Tfe3 необходима для роста опухолей легких, и повышенная экспрессия лизосомных генов коррелирует с ускоренным рецидивом заболевания у пациентов с аденокарциномой легких человека. Точно так же повышенная регуляция и повышенное пребывание в ядре Tfe3 поддерживает рост опухоли поджелудочной железы.

Следует отметить, что сверхэкспрессия Mitf, который принадлежит к этому семейству факторов транскрипции, способствует прогрессированию мутантных повреждений PanIN в PDAC, указывая на то, что повышенная лизосомная активность играет роль драйвера в мутантных опухолях Kras.
Макропиноцитоз - это неселективный актин-зависимый эндоцитозный процесс, который захватывает питательные вещества из внеклеточной среды в большие внутрицитоплазматические везикулы. В опухолях макропиноцитоз работает как питательный механизм для преодоления высокой потребности в питательных веществах и поддержки метаболической гибкости и адаптации. Было показано, что мутации KRAS стимулируют макропиноцитоз, что способствует большему поглощению альбумина, наиболее распространенного сывороточного белка, который расщепляется в лизосомах, увеличивая внутриклеточный пул аминокислот. Распад альбумина дает аминокислоты, которые питают центральный углеродный метаболизм и, среди них, глутамин, активно используется Kras трансформированными клетками для анаплероза и производства нуклеотидов.

В мутантных по Kras клетках рака поджелудочной железы глутамин является основным источником углерода и потр***яется неканоническим путем, когда глутамат используется митохондриальной аспартаттрансаминазой GOT2 для производства аспартата и α-кетоглутарата. Аспартат транспортируется в цитоплазму, где он превращается в оксалоацетат аспартат -трансаминазой GOT1, затем в малат и пируват, таким образом повышая соотношение НАДФН / НАДФ + , что, в свою очередь, поддерживает окислительно-восстановительный потенциал клетки. Генетическая делеция любого фермента в этом пути повышает продукцию активных форм кислорода, снижает количество восстановленного глутатиона и приводит к подавлению роста PDAC.
Kras управляет альтернативным путем потр***ения глутамина, регулируя транскрипцию GOT1 и снижая экспрессию GLUD1 (глутаматдегидрогеназу - см. выше). Нокаут GOT1 в резистентных клетках снижает их пролиферацию, что свидетельствует о том, что метаболическое перепрограммирование потр***ения глутамина, опосредованное Kras, способствует приобретенной устойчивости к препаратам на основе платины.

При НМРЛ мутант Kras активирует путь PI3K / AKT, который в условиях низкого уровня глутамина способствует экспрессии мРНК фактора транскрипции ATF4 через фактор NRF2. Кроме того, NRF2 также является ключевым регулятором генов, участвующих в антиоксидантной реакции - см. выше. Следует отметить, что повышающая регуляция глутатиона специфически связана с увеличением числа копий мутантного гена, что подчеркивает эффект «дозы» и предполагает терапевтическую уязвимость.

В условиях депривации аспарагина путь GCN2-eIF2 вызывает трансдукцию мРНК ATF4 в белок, который, в свою очередь, активирует транскрипцию переносчиков аминокислот и ферментов, потр***яющих глутамин. Среди них аспарагинсинтетаза ASNS катализирует синтез аспарагина из глутамина. Уровни аспарагина и ASNS по своему контролируют пролиферацию, активацию mTORC1 и подавляют апоптоз.