[albert52]

Канцерогенные свойства определенных внешних факторов могут быть связаны исключительно с индукцией ими локального повреждения тканей и активации восстановления клеток, тем самым ускоряя клеточную пролиферацию, которая способствует трансформации клеток (см. выше). В этой модели риск рака органов определяется сочетанием факторов: врожденной пролиферативной способностью популяции стволовых клеток, инцидента локального повреждения тканей, вызывающего клеточную пролиферацию, и восприимчивости этих клеток к мутациям, которые могут трансформировать их в рак.

Как и нормальные стволовые клетки, раковые стволовые клетки (CSC) обладают мультилинейным потенциалом дифференцировки и дают начало иерархично организованной клеточной популяции. Увеличение популяции самих CSC осуществляется благодаря преобладанию их симметричного деления (приводящему к образованию 2 дочерних клеток) над ассимметричным (в результате которого образуется 1 дочерняя CSC и 1 дифференцированная клетка). CSC демонстрируют высокий уровень экспрессии белков, принадлежащих семейству мембранных ABC транспортеров, вовлеченных в обеспечение резистентности к химиотерапии (ХТ).

По аналогии с теориями возникновения CSC (или нормальная стволовая клетка, или нормальная дифференцированная клетка) существуют 2 возможные теории развития рака толстой кишки: «восходящая» и «нисходящая». Первая предполагает развитие КРР из стволовой клетки, находящейся в базальном отделе крипты, в результате аномальной дифференцировки в направлении CSC. В пользу этой теории говорит идентификация специфических генов, характерных для кишечных стволовых клеток, в предшествующих аденомах.

Сторонники «нисходящей» теории руководствуются гистологическими проявлениями аденомы толстой кишки, такими как дисплазия/неоплазия эпителия и повышенная экспрессия Ki-67, наблюдаемыми в вершине ворсинок при интактных клетках базальных отделов. Маркер Ki-67 свидетельствует об интенсивности пролиферативных процессов.

РНК-связывающий белок Msi-1 был первой молекулой, обнаруженной в предполагаемых кишечных стволовых клетках. Показано, что Msi-1 подавляет экспрессию генов, специфичных для клеток Панета, в кишечных стволовых клетках, причем его сигнальный путь отличен от Wnt и Notch – главных путей, участвующих в дифференцировке клеток Панета. Эти данные указывают на то, что роль Msi-1 может заключаться в поддержании кишечных стволовых клеток в недифференцированном состоянии.

В 1990 г. в Y-хромосоме впервые был обнаружен фактор, детерминирующий развитие яичка у млекопитающих. Ген Sry, кодирующий данный фактор, содержит домен HMG (high-mobility group), который обеспечивает точное узнавание и связывание ДНК. Белки, содержащие HMG-домен, с аминокислотной последовательностью, повторяющей как минимум на 50 % последовательность HMG гена Sry, называют Sox-белки. Функции этих белков разнообразны: включают регуляцию эмбрионального развития и поддержание гомеостаза стволовых клеток во взрослом состоянии.

Sox2 играет ключевую роль в поддержании пула стволовых клеток и является необходимым фактором для репрограммирования соматических клеток по пути плюрипотентности. Sox2 участвует в развитии большого количества типов злокачественных новообразований и является маркером CSC. Для рака пищевода и легкого наличие Sox2 служит прогностическим маркером.

Реакция Sox2 в норме имеет ядерную локализацию. В нормальной слизистой оболочке толстой кишки экспрессия Sox2 чаще всего отсутствует. Вообще-то Sox2 играет большую роль в развитии верхнего, но не нижнего отдела пищеварительного тракта. Sox2 уменьшает экспрессию Е-кадгерина на плазматической мембране, что приводит к снижению связывающей способности адгезивного комплекса к β-катенину. Подавление транскрипции Sox2 приводит к ингибированию Wnt-сигнального пути у пациентов с КРР (раком толстой кишки).

Подавление транскрипции Sox2 приводит к достоверному снижению активности белка MMP2 (матриксная металлопротеиназа 2) и, как следствие, уменьшению клеточной миграции и подвижности. У больных раком толстой кишки с сильной реакцией Sox2 процент метастазов в печень и регионарные лимфатические узлы (ЛУ) был вдвое выше, чем у пациентов с отрицательной реакцией Sox2.

Альдегиддегидрогеназа 1 (aldehyde dehydrogenase 1, ALDH1) – детоксифицирующий фермент, который окисляет внутриклеточные альдегиды и превращает ретинол в модулятор пролиферации – ретиноевую кислоту. Гиперэкспрессия ALDH1 обеспечивает устойчивость к алкилирующим агентам и защиту стволовых клеток от окислительного стресса, способствуя увеличению их существования. Наблюдалась корреляция между высоким уровнем экспрессии изоформы ALDH1 и н***агоприятным прогнозом.

CD24 – маленькая, сильно гликозилированная муциноподобная адгезивная молекула, состоящая из 27 аминокислот. Она заякоривается на клеточной мембране и в норме экспрессируется в развивающейся поджелудочной железе и мозге, пре-B-лимфоцитах, регенерирующей мышце, нормальных кератиноцитах и почечных канальцах. CD24 экспрессируется большим количеством злокачественных солидных опухолей, в том числе клетками рака толстой кишки. Есть данные о повышенной экспрессии CD24 РНК при КРР в опухолевых клетках по сравнению со слабым уровнем в окружающей интактной слизистой оболочке.

Белок CD44 – член семейства трансмембранных белков, насчитывающий как минимум 20 вариантов, образующихся из одного гена в результате альтернативного сплайсинга и посттрансляционных модификаций. CD44 является адгезивным белком, который участвует во взаимодействиях клетка–клетка и клетка–межклеточный матрикс посредством своего лиганда – гиалуроновой кислоты.

CD44 считается маркером CSC некоторых солидных опухолей, в том числе молочной железы, поджелудочной железы, головы и шеи, гепатоцеллюлярного рака печени, немелкоклеточного рака легкого и КРР. Установлено, что только CD44-положительные клетки способны запоминать морфологические и фенотипические свойства опухоли, из которых они были выделены.

CD44 необходим для поддержания «стволовости» колоректальных CSC. Маленькие кластеры инвазивных клеток в аденокарциномах часто активно экпрессируют CD44, что свидетельствует об их недифференцированном состоянии.