[albert52]

Остановимся теперь подробней на метаболизме раковых клеток.

Среди различных метаболических активностей, которые наблюдались в опухолях или опухолевых клеточных линиях, три с наиболее убедительными доказательствами необходимой роли в росте опухоли - это аэробный гликолиз (эффект Варбурга), синтез жирных кислот / липидов и митохондриальный метаболизм глютамина. Современные данные свидетельствуют о том, что эти три пути взаимодействуют в метаболической платформе, которая поддерживает рост клеток и, в конечном итоге, пролиферацию. Высокая скорость гликолиза, в дополнение к продуцированию АТФ, генерирует глицерин и цитрат, которые используются для синтеза мембранных липидов. Между тем, митохондриальный метаболизм глютамина снабжает цикл TCA (трикарбоновыз кислот) промежуточными продуктами, чтобы заменить те, которые экспортируются для синтеза липидов и других анаболических процессов.

Cледует подчеркнуть три момента, касающихся роли эффекта Варбурга в метаболизме опухолевых клеток.
Во-первых, учитывая, что эффект Варбурга также наблюдается во время быстрой пролиферации клеток, он более точно рассматривается как общая характеристика пролиферации клеток, а не как признак трансформации, и поэтому можно предположить, что он способствует анаболическому метаболизму.
Во-вторых, быстрый метаболизм глюкозы также поставляет промежуточные продукты для биосинтетических путей, которые возникают из гликолиза проксимально к пирувату, включая рибозо-5-фосфат и глицин для биосинтеза нуклеотидов и глицерин для синтеза липидов. Было высказано предположение, что одной из функций эффекта Варбурга является поддержание адекватных размеров этих пулов предшественников для максимального роста клеток.
В- третьих, клетки, участвующие в аэробном гликолизе, не превращают 100% своего пирувата в лактат. Достаточно солидная фракция пирувата метаболизируется в ТСА, обеспечивая энергию и предшественников для путей биосинтеза, которые потр***яют промежуточные продукты цикла ТСА. Следовательно, эффект Варбурга выполняет как биоэнергетическую, так и биосинтетическую роль в пролиферирующих клетках.

Возможно, что эффект Варбурга по форме и сути является следствием дисбаланса между максимальными скоростями гликолиза и окисления пирувата. Проще говоря, гликолиз превосходит максимальную скорость окисления пирувата, поэтому клетки должны вместо этого устранять пируват с использованием высокопоточных механизмов. Окисление пирувата требует импорта в митохондриальный матрикс с последующей активностью высокорегулируемых ферментов, таких как комплекс пируватдегидрогеназы (PDH), на активность которого влияют фосфорилирование, уровни свободного CoA и соотношение NAD + / NADH, которые могут ограничивать его активность относительно гликолитического потока.

Этот поток может превышать V max (максимальную скорость) PDH более чем на порядок во время пролиферации клеток, что подразумевает необходимость в системе с высокой пропускной способностью, чтобы избежать накопления пирувата. В пролиферирующих клетках экспрессия лактатдегидрогеназы A (LDH-A) решает эту проблему, быстро потр***яя пируват, регенерируя NAD + перед лицом неустанного гликолитического потока, в то же время получая продукт (лактат), который может легко секретироваться. Кстати, LDH-A индуцируется онкогенами (c- myc , HER2 / neu и др.).

Еще одно преимущество высокой гликолитической скорости состоит в том, что она позволяет клеткам тонко настраивать контроль биосинтетических путей, которые используют промежуточные продукты, полученные из метаболизма глюкозы. Когда метаболический путь с высоким потоком разветвляется на пути с более низким потоком, способность поддерживать активность последних максимальна, когда поток через первый поток также максимален. В пролиферирующих клетках это было предложено как способ разрешить очевидный парадокс между потребностью в углероде, производном от глюкозы, для макромолекулярного синтеза и высокой скоростью образования лактата. Пути с низким потоком в этой модели включают те, которые используют гликолитические промежуточные соединения в качестве предшественников биосинтеза. Очень высокая скорость гликолиза позволяет клеткам поддерживать биосинтетические потоки во время быстрой пролиферации, но также приводит к высокой скорости продуцирования лактата.

Для синтеза липидов, белков и нуклеиновых кислот клетки используют предшественники, полученные из интермедиатов цикла TCA. Следовательно, ключевая роль цикла TCA в пролиферирующих клетках заключается в том, чтобы выступать в роли центра для биосинтеза. Это является важным отличием от метаболизма непролиферирующих, окислительных тканей, таких как сердце, где традиционное представление о цикле TCA состоит в том, что он служит для получения максимальной продукции АТФ из окисляемых субстратов, генерируя две молекулы CO2 за ход, и является также поствщиком субсиратов для дыхательной цепи. Однако во время пролиферации клеток большая часть углерода, который входит в цикл TCA, используется в биосинтетических путях, которые потр***яют, а не производят АТФ. Это приводит к непрерывному оттоку промежуточных продуктов (катаплероз).
Так, митохондриальный цитрат перемещается в цитозоль для превращения в липогенный ацетил-КоА. Вообще, цитозольный ацетил-КоА является центральным биосинтетическим предшественником для синтеза жирных кислот и холестерина. Другие промежуточные продукты цикла ТСА также используются для биосинтеза различных макромолекул. OAA и α-кетоглутарат (α-KG) питают внутриклеточные пулы заменимых аминокислот, которые используются для синтеза белков и нуклеотидов.

Чтобы поддерживать функцию цикла TCA перед лицом катаплероза, клетки должны иметь соответствующий приток промежуточных продуктов для пополнения запаса интермедиатов ТСА. Так, при деградации большинства аминокислот образуется пируват, который затем превращается в оксалоацетат (обычно в цикле ТСА через ацетил-СоА в цитрат). Такой процесс называется анаплерозом. Эта реакция поддерживает необходимую высокую концентрацию окса*лоацетата в митохондриях и обеспечивает субстратом первую цитратсинтазную реакцию цикла. Нарушение образования оксалоацетата (при голодании, диабете) ведет к взаимной конденсации молекул ацетил-КоА друг с другом и вызывает об*разование кетоновых тел, главным образом - ацетоацетата.

Экспорт цитрата для синтеза жирных кислот демонстрирует эту необходимость: для образования другой молекулы цитрата необходим ОАА, полученный из пирувата гликолиза или аминокислот. Анаплероз является критической характеристикой метаболизма роста, потому что он дает клеткам возможность использовать цикл TCA в качестве источника биосинтетических предшественников. Высокий анаплеротический поток является более специфическим индикатором роста клеток, чем высокий гликолитический поток, потому что последний может быть вызван гипоксией и другими стрессами независимо от макромолекулярного синтеза.