[albert52]

Продолжим.

Предшественники и преинвазивные поражения груди включают атипическую протоковую гиперплазию (ADH), протоковую карциному in situ (DCIS) и дольчатую неоплазию (LN). ADH - редкое заболевание, обнаруживаемое в 4% клинических доброкачественных биопсий, и по сути это небольшой очаг гиперплазии размером менее 2–3 мм. Значение диагноза ADH заключается в повышенном риске последующей инвазивной карциномы молочной железы IDC (относительный риск RR = 4,4).

Когда ADH сочетается с положительным семейным анамнезом, относительный риск инвазивного рака достигает 9,7. Основная проблема, связанная с ADH, - это трудность достижения приемлемого уровня соответствия или последовательности в диагнозе; так, пролиферация на краю биопсии может представлять собой периферию DCIS.

DCIS определяется как пролиферация злокачественных эпителиальных клеток в паренхиматозных структурах груди без признаков инвазии через базальную мембрану. В настоящее время DCIS составляет 15–20% злокачественных новообразований груди, выявляемых при скрининге, и известно, что такой диагноз повышает риск развития IBC (воспалительный рак груди) в 8-10 раз. Исследования показывают, что до 50% пациентов с микроскопическими очагами DCIS заболевают инвазивной карциномой, причем развитие инвазии связано с подтипом DCIS; комедонная форма (с кистами) прогрессирует в инвазивную карциному чаще и быстрее, чем DCIS низкой степени злокачественности. По данным маммографического скрининга, компонент DCIS присутствует в 30–60% IDC, причем пациенты с раком IDC с компонентом DCIS могут иметь менее агрессивное заболевание, чем у пациентов с чистой IDC груди.

LN характеризуется пролиферацией обычно мелких и часто слабо связанных клеток. Термин LN относится ко всему спектру атипичных эпителиальных пролифераций, возникающих в терминальной протоковой долевой единице (TDLU), с или без вовлечения терминальных протоков. При этом для оценки степени поражения используются термины ALH (атипичная дольчатая гиперплазия) и LCIS (лобулярная карцинома in situ); ALH увеличивает риск развития IBC в 3 раза, тогда как LCIS имеет относительный риск, равный 7.

В нормальной груди в пременопаузе ER (+) клетки составляют 7% от общей популяции эпителиальных клеток и равномерно распределены в просветном эпителии. Их число увеличиваются с возрастом, достигая плато после менопаузы. Экспрессия ER-альфа значительно повышена в гиперпластически увеличенной лобулярной единице (HELU), которая представляет собой самое раннее гистологически идентифицируемое поражение с предраковым потенциалом. Напротив, что касается увеличенных дольчатых единиц с столбчатым изменением (ELUCA), то более интенсивное окрашивание ER-альфа было связано с более низким риском последующей инвазивной карциномы.

В DCIS диптих ER (+) / Ki-67 (+) является отличительной чертой; при этом высокое соотношение ER-альфа / ER-бета при неатипичной эпителиальной гиперплазии, по-видимому, предсказывает прогрессирование до карциномы.

Подобно рецепторам эстрогена, рецепторы прогестерона (PR) повышены на очень раннем этапе предраковых поражений груди, а именно в (HELU). С другой стороны, зарегистрирована тенденция к снижению экспрессии PR при прогрессировании до злокачественного новообразования. При этом соотношение рецептора прогестерона A (PRA) / рецептора прогестерона B (PRB), по-видимому, играет центральную роль. В нормальной ткани молочной железы и неатипичной гиперплазии рецепторы гомогенно коэкспрессируются, но в начале прогрессирования один рецептор (особенно PRA при запущенных поражениях) преобладает. Следует отметить, что в нормальной ткани носителей мутации BRCA изоформа PRB совершенно отсутствует.

14-3-3 сигма это ген, экспрессия которого теряется при карциномах молочной железы, в первую очередь из-за опосредованного метилированием молчания. Он является негативным регулятором клеточного цикла и специфический маркером эпителия молочной железы человека, который подавляется в трансформированных клетках карциномы молочной железы. Он также был идентифицирован как продукт гена, индуцируемого р53, участвующий в контроле контрольных точек клеточного цикла после повреждения ДНК.

Важно отметить, что гиперметилирование локуса 14-3-3 сигма отсутствовало при гиперплазии без атипии, но выявлялось с возрастающей частотой по мере прогрессирования поражений груди от атипичной гиперплазии до DCIS и, наконец, до инвазивной карциномы. Метилированные аллели существовали также в перидуктальной стромальной ткани молочной железы.

Bcl-2 присутствует во всем спектре поражений молочной железы: преимущественно в доброкачественных поражениях, ADH, LN и хорошо дифференцированной DCIS. Более конкретно, наблюдается постепенное увеличение степени апоптоза и параллельное снижение экспрессии Bcl-2 в доброкачественных / предшественниках / преинвазивных / инвазивных поражениях по мере того, как они становятся гистологически более агрессивными.

BCL-2 локализован на внешней мембране митохондрий, где он играет важную роль в обеспечении выживания клеток и подавлении действия проапоптотических белков, включая члены его семейства. Проапоптотические белки семейства BCL-2, включая Bax и Bak , обычно действуют на митохондриальную мембрану, способствуя проницаемости и высвобождению цитохрома C и ROS , которые являются важными сигналами в каскаде апоптоза.

Bcl-2 в процессе апоптоза тесно взаимодействует с р53. Апоптоз, стимулированный р53, опосредуется двумя основными путями апоптоза, включая семейство В-клеточной лимфомы 2 ( Bcl-2) и каспазный каскад. Члены семейства Bcl-2 включают «мультидоменного» проапоптического члена семейства Bcl-2 Bax и членов «только BH3» Puma, Noxa и Bid. Домен BH3, короткий пептидный мотив, обнаруженный в некоторых белках семейства BCL-2, запускает ключевые митохондриальные события, связанные с апоптозом. Эти белки действуют выше Bax и вызывают активацию мультидоменных проапоптотических белков, а также являются прямыми мишенями для транскрипции через p53. р53 сам по себе может действовать как белок BH3 и противодействовать функции Bcl-2.

Преодоление антиапоптотического порога, установленного Bcl-2: p53-зависимые сигналы, включая индукцию «мультидоменного» Bax, и членов «только BH3» Puma и Noxa и прямое ингибирование Bcl-2, взаимодействуют с p53-независимыми сигналами, такими как индукция Bim, чтобы противодействовать функции Bcl-2 и способствовать апоптозу. р53 сам по себе может действовать как белок BH3 и противодействовать функции Bcl-2. Воздействие на клетки известных индукторов p53, таких как химиотерапия, вызывающая повреждение ДНК, или стрессы, которые активируют параллельные пути апоптоза, такие как лишение цитокинов, легко заставляют эти клетки превышать пороговое значение Bcl-2, чтобы вызвать апоптоз.

Напротив, инактивация любого отдельного пути апоптоза в клетках, экспрессирующих онкоген, может обеспечить уровень онкогенной активности, достаточный для стимуляции трансформации и туморогенеза. Так, при гиперплазии эпителия без атипии мутации р53 не обнаружены, но был констатирован мутированный p53 в ADH . Также мутации / накопление p53 присутствуют в значительном проценте DCIS, особенно у комедонов.