[albert52]

Вернемся к апоптозу.

Распространенные раковые клетки развили внутреннюю способность противостоять апоптозу, зависящему от закрепления (аноикис). Аноикис вызывается отсутствием клеточной адгезии, процесса, который лежит в основе формирования и поддержания просвета во время развития и гомеостаза молочной железы. В здоровых клетках анойкис в основном регулируется членами семейства белков B-клеточной лимфомы-2 (BCL2). Однако метастатические раковые клетки часто развивают аутокринные BCL2-зависимые механизмы устойчивости для противодействия аноикису.

Пролиферация, дифференцировка и инвазия до начала лактации обеспечивают формирование функциональной разветвленной протоковой сети молочных желез. В то же время их апоптотический потенциал должен подавляться до тех пор, пока не прекратится отлучение от груди и не будет индуцирована инволюция альвеол. Таким образом, регулируемый апоптоз поддерживает баланс между пролиферацией и гибелью клеток в нормальных тканях груди.

Раковый рост ткани молочной железы может иметь место, когда эпителиальные клетки молочной железы не в состоянии производить нормальные уровни про- и антиапоптотических белков, а избыток антиапоптотических факторов приводит к подавлению апоптоза. Впрочем, рак молочной железы с повышенным уровнем апоптоза и пролиферации из-за накопления генетических мутаций и нарушения регуляции экспрессии генов в клетках протоков молочной железы, вероятно, является опухолью высокой степени злокачественности. Так, экспрессия каспазы 3 сильно повышена в 58% DCIS и ~ 90% тканей инвазивного рака молочной железы, но не обнаруживается в нормальных клетках протоков молочной железы. Сильная экспрессия каспаз 3, 6 и 8 достоверно коррелирует с высокой степенью DCIS.

Поскольку высокая скорость апоптоза всегда связана с высоким уровнем пролиферации клеток, повышенная пролиферация активирует передачу сигналов апоптоза в клетках рака груди и вызывает апоптоз в популяциях клеток, которые относительно чувствительны к апоптозу. Это обеспечивает селективное преимущество для роста клеток рака молочной железы, которые разработали устойчивые механизмы для блокирования апоптотического ответа. Так, экспрессия каспазы 3 сильно повышена в 58% DCIS и ~ 90% тканей инвазивного рака молочной железы, но не обнаруживается в нормальных клетках протоков молочной железы,склонных к вызываемому каспазами апоптозу. Сильная экспрессия каспаз 3, 6 и 8 достоверно коррелирует с высокой степенью DCIS.

Проапоптотические белки можно разделить на две группы: многодоменные белки и белки, содержащие только BH3. Существует восемь белков, содержащих только BH3, причем они структурно очень разнообразны и имеют гомологию только в домене BH3. Взятые вместе, белки, содержащие только BH3, работают как сенсоры для множества клеточных стрессов в клетках млекопитающих. При этом каждому типу клеток требуется гомолог BCL2 для регуляции апоптоза; однако специфические проапоптотические белки необходимы для того, чтобы вызывать апоптоз в разных типах клеток и при разных обстоятельствах. Это позволяет клеткам реагировать на многочисленные внутриклеточные сигналы смерти. Например, NOXA и PUMA подвергаются регуляции транскрипции с помощью p53 и активируются при повреждении ДНК, вызванном УФ-излучением (NOXA) и γ-излучением (PUMA).

BIM и BMF являются двумя основными белками, содержащими только BH3, в развитии молочных желез, в основном из-за их ключевой роли в аноикисе и образовании просвета. В ответ на депривацию фактора роста или стресс в эпителиальных клетках молочных желез, BIM и BMF подвергаются прямой транскрипционной активации Fохо3а. Так, при физиологическом отделении эпителиальных клеток глобулоальвеол в них отсутствует устойчивая активность MAPK, позволяющая Fохо3а перемещаться в ядро ​​и транскрибировать BIM, тем самым запуская контролируемую гибель клеток.

Также JAK1-регулируемая активация транскрипционного фактора STAT3 сильно связана с транскрипцией BMF и в меньшей степени с транскрипцией BIM. STAT3-зависимая транскрипция BMF и BIM происходит специфически во время инволюции молочной железы. Ингибирующее действие белков IAP может быть антагонизировано несколькими белками-ингибиторами IAP, такими как Smac / Diablo и XIAP-ассоциированный фактор 1 (XAF1), чтобы вызвать апоптотический ответ.

BIMEL (сверхдлинная изоформа сплайсинга BIM) в закрепленных люминальных клетках, фосфорилированы активным сигнальным каскадом MAPK / ERK и эти клетки не будут подвергаться аноикису. Путь MAPK активируется ниже HER2 и EGFR и при активации этих рецепторов этот путь негативно регулирует апоптоз, частично из-за его ингибирования PTEN. В заякоренных в мембране клетках передача сигналов RTK приводит к активации MAPK, которая фосфорилирует BIMEL и тем самым индуцирует его ubiquitin-опосредованную деградацию и впоследствии ингибирует аноикос. Однако при раке молочной железы отслоившиеся эпителиальные клетки просвета молочной железы также содержат фосфорилированный BIMEL, несмотря на нарушение передачи сигналов RTK из-за отслоения клеток, и поэтому они сопротивляются BIM-опосредованному аноикису. Возникающее в результате наполнение просвета характерно для рака молочной железы in situ.

Белки, содержащие только BH3, являются опухолевыми супрессорами, причем BIM и BMF в молочной железе играют основную роль в подавлении опухолей. В отсутствие любого из этих белков супрессоров протоки молочных желез претерпевают заполнение просвета отслоившимися эпителиальными клетками. Существует терапевтический потенциал малых молекул, похожих на BMF, для восстановления аноики в эпителиальных клетках просвета молочной железы (см. выше).

AKT косвенно подавляет BIM и BMF через фосфорилирование и ингибирование их фактора транскрипции Fохо3а. Соответственно, цитозольная локализация FOXOs связана с плохой выживаемостью у пациентов с раком груди. Наконец, даже после высвобождения цитохрома с AKT может ингибировать апоптоз путем прямого фосфорилирования каспазы-9. Кроме того, AKT способствует выживанию клеток за счет стабилизации IAP.

Избыточная экспрессия BCL2 наблюдается в 85% случаев рака молочной железы ER +, возможно, из-за присутствия двух эстроген-чувствительных элементов в промоторе BCL2, при этом клетки рака груди используют как гормонозависимые (BCL2), так и -независимые средства (через MCL1 ), чтобы обойти BH3-опосредованный апоптоз, поддерживая рост опухоли и способствуя устойчивости к химиотерапии. Кроме того, антиапоптотический белок BCL-XL экспрессируется на низком уровне в нормальных эпителиальных клетках молочной железы, но сильно экспрессируется в 75% тканей карциномы молочной железы.