[Анатолий Муха]

Что мы знаем о метформине
Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.

Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:

The University Group Diabetes Program, UGDP (Диабетическая программа университетской группы)
United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS (Британское проспективное исследование диабета)
Diabetes Prevention Program, DPP (Программа по профилактике диабета)
UGDP было первым рандомизированным клиническим испытанием, посвящённым диабету. В нём приняли участие 1027 человек, исследование длилось 21 год, с 1960 по 1981, а первые результаты были опубликованы в 1970 году. Учёные хотели узнать, какое лекарство эффективнее всего предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Клиническое испытание подверглось ожесточённой критике, в том числе из-за ошибок при рандомизации. Однако FDA не нашло оснований не доверять его выводам. Метформин участники не принимали, но UGDP объявило неэффективным другое лекарство того же класса — фенформин, и в результате лекарство «по аналогии» не одобрили для применения в США. Именно благодаря UGDP выход лекарства на рынок этой страны отложили на много лет.
UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.

В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.

В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.

DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.

Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.

Новое применение
В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.

О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.

Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.

Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.

Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.

Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.