26.03.2021, 14:01 | #21 |
Местный
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
|
Продолжим.
В тройном негативном раке базально-подобный рак молочной железы (BLBC) является особенно агрессивным молекулярным подтипом, определяемым мощным кластером генов, экспрессируемых эпителиальными клетками в базальном или наружном слое взрослой молочной железы. В отличие от ER-положительных просветных опухолей и HER2-положительных опухолей, у базально-подобного подтипа обычно отсутствует экспрессия молекулярных мишеней, которые придают чувствительность высокоэффективным таргетным препаратам, таким как тамоксифен и ингибиторы ароматазы (ER) или трастузумаб (амплификация HER2). Отметим, что тройные негативные опухоли, которые экспрессируют базальные маркеры, имеют отчетливые молекулярные повреждения ( например, нокдаун p53 и более высокие митотические показатели) и связаны с худшей выживаемостью, чем тройные отрицательные опухоли, в которых отсутствуют базальные маркеры . BLBC чаще встречается у африканцев и афроамериканцев, а также у молодых женщин и женщин в пременопаузе (особенно среди афроамериканцев). Заболеваемость BLBC обратно пропорциональна продолжительности лактации. В отличие от опухолей просвета, BLBC чаще встречается у женщин с ранним началом менархе и первой доношенной беременностью до 26 лет. Хотя не было показано, что индекс массы тела достоверно связан с BLBC, как это имеет место для других молекулярных подтипов, повышенное соотношение талия-бедро положительно связано с BLBC у женщин в пременопаузе. Несмотря на то, что опухоли TNBC / BLBC часто имеют большие опухоли на поздней стадии, они могут быть более чувствительными к предоперационной химиотерапии, о чем свидетельствуют более высокие показатели (22–45%) полного патологического ответа ( т. е. сами опухоли не обнаружены во время операции). Также среди пациентов с ER-отрицательным раком молочной железы (подтипы TNBC и HER2) в возрасте до 50 лет частота рецидивов в течение 5 лет в необработанной когорте составляет 38,8%, что снижается до 25,5% при комбинированной химиотерапии. Важно отметить, что у пациентов, которые достигают патологического полного ответа, показатели выживаемости аналогичны показателям пациентов без TNBC / BLBC. Однако большинство женщин с TNBC / BLBC не имеют полного ответа и имеют высокий риск раннего рецидива в течение первых 2–5 лет после лечения, что приводит к общей более низкой 5-летней выживаемости. TNBC / BLBC имеет характерный паттерн органоспецифических отдаленных метастазов с легкими, печенью и центральной нервной системой в качестве предпочтительных участков. Особенно разрушительным аспектом TNBC является высокая частота метастазов в паренхимe центральной нервной системе , которые наблюдаются у 46% женщин с метастатическим TNBC (6,7–9,6% всех случаев TNBC) и связаны с медианой выживаемости менее 5 месяцев с момента постановки диагноза. Женщины с инактивирующими мутациями зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2 имеют до 85% вероятности развития рака молочной железы в течение жизни. Потеря гетерозиготности (LOH) второго BRCA½ аллеля в эпителии молочной железы приводит к нарушению репарации двухцепочечной ДНК с помощью высокоточного пути репарации гомологичной рекомбинации. Вместо этого клетки полагаются на негомологичное соединение концов, которое подвержено ошибкам и может привести к хромосомным транслокациям, потому что репарация не связана с поврежденной последовательностью сестринской хроматиды ДНК. Обычно наличие повреждения двухцепочечной ДНК приводит к остановке клеточного цикла и гибели клеток, но при наличии мутаций р53 остановка контрольной точки отменяется, что приводит к широкой нестабильности генома и анеуплоидии. Спорадические фенотипы BLBC во многих аспектах наследственного рака молочной железы возникают у носителей BRCA1 (но не BRCA2 ). В частности, опухоли молочной железы у носителей BRCA1 и ненаследственного BLBC имеют следующие особенности: 1) они в основном носители тройного отрицания и базальны по профилю экспрессии генов и суррогатам биомаркеров; 2) они характеризуются высокой степенью развития опухоли, высокими митотически -ми показателями, мутациями р53 и хромосомной нестабильностью; 3) они часто имеют аномалии Х-хромосомы, включая дефекты в инактивации Х-хромо -сомы, хорошо известную функцию BRCA1; 4) они имеют сходные клинические признаки, в том числе молодой возраст на момент представления, плохой прогноз, ранние рецидивы и благоприятный ответ на химиотерапию, повреждающую ДНК. Мутационная инактивация BRCA1 редко встречается при спорадическом раке молочной железы, а инактивация путем метилирования промотора CpG-острова, часто в комбинации с BRCA1 LOH наблюдается в 11–13% спорадических раков молочной железы, большинство из которых являются ER-негативными опухолями. Кроме того, было показано, что доминантно-негативный регулятор транскрипции ID4 регулирует экспрессию BRCA1 и преимущественно экспрессируется в BLBC. BLBC также имеет высокую частоту (44–82%) мутаций TP53 , которые нарушают активацию и апоптоз контрольных точек, вызванные повреждением ДНК, тем самым способствуя нестабильности генома. Также EGFR рецепторная тирозинкиназа экспрессируется в 39–54% BLBC и придает устойчивость к апоптозу за счет лиганд-зависимой активации пути фосфатидилинозитол-3 (PI3) -киназа / Akt / mTOR. Другой характерной апоптотической аномалией в BLBC является экспрессия молекулярного шаперона αB-кристаллина, который подавляет апоптоз путем ингибирования протеолитической активации проапоптотической протеазы каспазы-3. αB-Кристаллин экспрессируется в 45% BLBC и лишь редко (5%) в других молекулярных подтипах. Примечательно, что экспрессия αB-кристаллина связана с устойчивостью к предоперационной химиотерапии и плохой выживаемостью у пациентов с раком молочной железы. Недавно определенная клаудиновая сигнатура с низкой экспрессией генов характеризуется низкой экспрессией генов клеточной адгезии ( например, Claudins и E-cadherin ), что приводит к фенотипу EMT. Опухоли с низким уровнем клаудина, наиболее тесно связанные с базисоподобным подтипом, обычно являются ER и HER2-отрицательными; такие опухоли составляют отдельный внутренний подтип экспрессии генов. Фактор роста сосудистого эндотелия А (VEGFA / VEGF) является мощным митогеном для эндотелиальных клеток и регулирует ангиогенез опухоли и проницаемость сосудов, тем самым способствуя росту первичной опухоли и метастазированию. VEGF экспрессируется в приблизительно в 3 раза более высоких уровнях в TNBC по сравнению с не TNBC; ген VEGF расположен в хромосомной области (6p21.2–6p12.3), для которой в TNBC характерно частое увеличение числа копий. В концепция синтетической летальности два онкогенных пути находятся в синтетической летальной взаимосвязи, если мутация любого онкогена хорошо переносится, но мутация обоих приводит к гибели клеток. Так, PARP и BRCA½ находятся в синтетических летальных отношениях: ингибиторы PARP потенциально индуцируют гибель клеток только в раковых клетках с мутациями в BRCA1 или BRCA2. Действительно, мутации в BRCA1 или BRCA2 придают 57- и 133-кратное увеличение чувствительности к ингибиторам PARP по сравнению с клетками с BRCA1 или BRCA2 дикого типа. Дело в том, что лекарственные ингибиторы поли (АДФ) рибозо-полимеразы (PARP), фермента, участвующего в репарации ДНК-оснований, предотвращают восстановление одноцепочечных разрывов ДНК, которые превращаются в двухцепочечные разрывы на остановленных вилках репликации ДНК. Эти разрывы двухцепочечной ДНК обычно восстанавливаются с помощью BRCA½-опосредованного гомологичного рекомбинационного восстановления, и для клетки нет н***агоприятных последствий. Однако в присутствии BRCA1 или BRCA2 мутации, этот механизм репарации является дефектным: клетки накапливают двухцепочечные разрывы ДНК и в конечном итоге подвергаются апоптозу. Последний раз редактировалось albert52; 26.03.2021 в 14:08.. |
Социальные закладки |
Опции темы | |
Опции просмотра | |
|
|