Форум общения  больных людей. Неизлечимых  болезней  нет!


Вернуться   Форум общения больных людей. Неизлечимых болезней нет! > Болезни и методы лечения > Рак, онкологические больные

Ответ
 
Опции темы Опции просмотра
Старый 09.08.2019, 13:45   #41
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Недостаточное митохондриальное дыхание (потр***ение О2), ответственное за гипероксию в предопухолевых и неопластических клетках, должно приводить к повышению в этих клетках содержания различных АФК, так как увеличение концентрации О2 стимулирует внутриклеточную продукцию его активных форм митохондриями, микросомами, пероксисомами, ферментами цитозоля, а также в ходе неферментативных процессов окисления, прежде всего липидов. Подсчитано, что ДНК подвергается нападению свободных радикалов до 10000 раз в день.

Окислительный стресс – это состояние, вызванное избыточным образованием свободных радикалов в организме. Он наступает уже на ранних стадиях канцерогенеза.

Когда молекула теряет электрон (этот процесс называется окислением), она становится реакционно-способным свободным радикалом с электроном, у которого нет пары. Свободный радикал (СР) пытается украсть электрон у ближайшей молекулы, чтобы восстановить нарушенный баланс. Молекула антиоксиданта способна нейтрализовать СР, отдав ему один из своих электронов и не требуя ничего взамен. В отличие от СР она остается стабильной, перераспределяя собственные электроны.

В организме существует система защиты клеток от АФК (система тушения АФК) или антиоксидантная система (АОК). Важнейшей ее частью являются ферменты антиоксидантного действия. Они катализируют реакции, в результате которых токсичные свободные радикалы и перекиси превращаются в безвредные соединения. При этом сами ферменты выходят из реакции химически совершенно устойчивыми, т.е. не изменяясь.

Ферменты антиоксидантного действия - супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. СОД и каталаза образуют антиоксидантную пару. Супероксиддисмутаза катализирует реакцию взаимодействия двух супероксидных радикалов друг с другом, превращая их в менее токсичную перекись водорода (H2O2) и кислород:
O2- + O2- + 2H+ = > H2O2 + O2.

Поскольку перекись водорода H2O2, также является радикалом и оказывает повреждающее действие, в клетке происходит ее постоянная инактивация ферментом каталазой, которая катализирует расщепление перекиси водорода H2O2 до молекул воды и кислорода и может разложить 44 000 молекул H2O2 в секунду.

Глутатионпероксидаза обезвреживает липидные перекиси, обрывая тем самым цепное перекисное окисление липидов (для ее работы необходим селен) .

Помимо антиоксидантов - ферментов, существует ряд веществ иного происхождения, способных блокировать реакции свободно-радикального окисления и восстанавливающих окисленные соединения. Кроме того, для нормального синтеза антиокидантных ферментов, речь о которых шла выше, важно потр***ять достаточное количество минералов и витаминов: марганец важен для синтеза супероксиддисмутазы в митохондриях, где продуцируется большая часть свободных радикалов, витамин С необходим для синтеза каталазы, а производство глутатиона невозможно без пиридоксина (витамин В6), селена и серы.

Весьма эффективные антиоксидантные кооперативы содержатся в растениях. Это растительные полифенолы или биофлавоноиды, которые сообща очень эффективно борются со свободными радикалами. Наиболее мощными антиоксидантными системами обладают растения, которые могут расти в суровых условиях, — облепиха, сосна, кедр, пихта и другие.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 25.08.2019, 19:37   #42
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Образование супероксида происходит под влиянием повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы, нарушения работы компонентов дыхательной цепи митохондрий и переноса электронов на молекулу кислорода. Мишенями для супероксид-ионов и других радикалов служат нуклеиновые кислоты, белки, липиды и липопротеиды с долгим периодом полураспада. Эти молекулы, поврежденные радикалами, способны нарушать работу клеток в течение долгого времени.

При диабете митохондрии клеток также подвержены такому негативному воздействию гипергликемии как гликированию митохондриальных протеинов, то есть неферментативному присоединению глюкозы к белкам. В частности, установлено повышение уровеня метилглиоксаля – высокореактивного побочного продукта гликолиза. Метилглиоксаль, реагируя с белками и нуклеиновыми кислотами клетки, образует так называемые конечные продукты избыточного гликозилирования – advanced glycation end-products (AGE). AGE-продукты играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений.

Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению ее работы и поддержанию образования избытка супероксид-ионов независимо от уровня гликемии. Кроме того, формирование AGE-продуктов в структуре митохондрий, будучи необратимым процессом, также может объяснять длительное существование метаболической памяти.

Показано, что у больных диабетом уровень AGE-продуктов в тканях повышен по сравнению со здоровыми людьми. Причем у пациентов с диабетом без осложнений уровень AGE-продуктов повышен на 20–30%, а при диабете в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями или микроальбуминурией – на 40–100% по сравнению со здоровыми людьми.
Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий в совокупности с повреждением митохондриальной ДНК могут приводить к образованию новых генераций АФК, персистирующему оксидативному стрессу и клеточному повреждению.

AGE также могут нарушить функции клеток, связывая собой различные рецепторы, включая макрофаги, клетки эндотелия и гладких мышц, клетки в тканях почек, а также нервные клетки. Такие рецепторы, вступающие во взаимодействие с конечными продуктами гликации, называются RAGE-рецепторами. RAGE- рецепторы являются ключевыми медиаторами в реакции тела на бактерии и вирусы. AGE, гликозилированные белки, липиды и даже нуклеиновые кислоты могут выступать в качестве лигандов, взаимодействующих с RAGE-рецепторами и инициирующих внутриклеточные сигналы: например, активацию NF-kB – основного воспалительного агента.

Вместо того, чтобы присоединяться напрямую к протеинам типа коллагена или эластина, эти растворимые AGE таким образом выступают в роли лигандов на RAGE-рецепторах и провоцируют воспалительный процесс. RAGE-рецепторы поддерживают клетку в активированном состоянии, из-за чего кратковременные провоспалительные реакции переходят в продолжительную клеточную дисфункцию.
Так возникает порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс.
Отметим, что RAGE экспрессируется на высоком уровне в процессе развития, особенно в центральной нервной системе (ЦНС). Он также экспрессируется на более низком уровне в клетках взрослого организма, в том числе в клетках эндотелия, гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 26.08.2019, 19:14   #43
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Я уже упоминал, что при диабете 2 типа вначале резко повышается риск рака поджелудочной железы, так как ее экзокринные клетки, находящиеся очень близко от клеток, секретирующих инсулин, буквально захлебываются глюкозой, что является спусковым крючком канцерогенеза. Важную роль при этом играет вышеупомянутый порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс. Здесь также можно упомянуть включение реакции образования лактата из-за необходимости регенерации НАД+, усиленно расходуемого при интенсивно перерабатываемой глюкозы.

Гликолиз важен и при нормальном функционировании клетки. Экспериментально установлено, что аэробный гликолиз наблюдается во многих физиологических процессах, которые связаны с высокой мембранной активностью, такими как пролиферация лимфоцитов и секреция антител, миграция макрофагов, эмбриональный цитокинез, деление и миграция клеток. Во всех этих процессах большая нагрузка приходится на многочисленные мембранные каналы, а также на рецепторные сигнальные комплексы внутри и около поверхностных мембран, например, аденилатциклазная система и ей подобные.
Установлено, что ингибирование или активация насосов на клеточной мембране приводят соответственно к снижению или увеличению гликолиза, в то время как окислительное фосфорилирование остается неизменным. Эти результаты согласуются с новой моделью нормального физиологического клеточного метаболизма, в которой эффективное митохондриальное окислительное фосфорилирование обеспечивает постоянную потребность в энергии, прежде всего для синтеза макромолекул, а гликолиз необходим для обеспечения быстрых потребностей в энергии, прежде всего для поддержки мембранных насосов.

Эта модель метаболизма глюкозы напоминает экономическую модель оптимизации энергосистемы, в которой максимальная эффективность достигается путем деления спроса на электроэнергию на компоненты базовой нагрузки и пиковой нагрузки. Базовая нагрузка - это постоянная потребность в энергии системы. Пиковые нагрузки - это флуктуирующая составляющая спроса на энергию, наложенная на спрос базовой нагрузки. Первое удовлетворяется угольными или атомными электростанциями, которые эффективны, но реагируют медленно, тогда как вторые обычно встречаются с менее эффективными, но быстро реагирующими газовыми турбинами.

Как и в энергосистемах, активность каждого метаболического пути определяется величиной потребности в энергии, которую он удовлетворяет. Митохондриальное дыхание требует около 12-13 секунд для своей реакции и для быстрого реагирования на изменяющуюся внешнюю ситуацию не годится, в отличие от гликолиза, включающегося за миллисекунды. А, например, отсутствие эффективного и быстрого ответа через клеточную мембрану на локальные изменения осмотического баланса может привести к нерегулируемому выпячиванию мембраны или нарушению ее целостности, и потенциально вызывает летальное повреждение клеток.

Повышенный аэробный гликолиз раковых клетках может возникать вначале как ответ на повышенные кол****ия потребности в энергии из-за злокачественных фенотипических свойств, включая пролиферацию, рост, миграцию и инвазию. Затем подключаются повреждение цитоскелета и концентрация вследствие этого митохондрий в околоядерной зоне, что пространственно разделяет гликолиз и окислительное фосфорилирование.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 29.08.2019, 04:16   #44
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Наш дальнейший рассказ начнем с описания одного конкретного случая рака, а именно развитию аденокарциномы при пищеводе Барретта(ПБ).

Пищевод Барретта представляет собой заболевание, при котором метапластический цилиндрический эпителий замещает многослойный плоский эпителий, в норме выстилающий дистальный отдел пищевода. Название это скорее ироническое, поскольку дано по имени английского хирурга Нормана Барретта (Norman Barrett), который в своей работе (1950) утверждал, что пищевод не может быть выстлан цилиндрическим эпителием. Пищевод Барретта имеет большое клиническое значение, т. к. тесно связан с двумя заболеваниями: (1) желудочно-пищеводным рефлюксом и (2) аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного перехода.

Метаплазия клеток нижней части пищевода рассматривается, как состояние, вызванное хроническим кислотным повреждением, эзофагит, и не является очерченным заболеванием. У 80-90% пациентов с ПБ преобладает смешанный кислотно-билиарный рефлюкс и основным фактором, определяющим развитие ПБ является многолетний анамнез ГЭРБ: при длительном воздействии кислоты и компонентов желчи на слизистую оболочку пищевода стволовые эпителиальные клетки, расположенные по ходу базальной мембраны плоского эпителия и протоков эзофагеальных желез, могут дифференцироваться не в характерный для пищевода многослойный плоский эпителий, а в более устойчивый к воздействию кислоты и желчных кислот цилиндрический эпителий.

Отметим морфологическую гетерогенность сегмента ПБ: в его пределах могут одновременно обнаруживаться различные варианты метаплазированного цилиндрического эпителия - кардиального отдела и дна желудка, и кишечный эпителий. Дисплазия и развитие рака у пациентов с пищеводом Барретта напрямую связаны в основном с кишечной метаплазией. Правда существуют два вида кишечной метаплазии(КМ) – полная (тонкокишечная), содержащая интестинальные эпителиоциты и клетки Панета и неполная (толстокишечная), содержащая только бокаловидные клетки. Неполная толстокишечная метаплазия обладает наибольшим злокачественным потенциалом.
У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта желудочно-пищеводный рефлюкс чаще осложняется изъязвлением, образованием стриктур пищевода и кровотечением.

Дисплазия у больных с пищеводом Барретта описывается как неопластическое повреждение цилиндриндрического эпителия, ограниченное базальной мембраной желез. В последние годы на смену понятию "дисплазия" приходит новое - интраэпителиальная неоплазия. По гистологическим признакам различают дисплазию высокой и низкой степени, в зависимости от уровня нарушения архитектоники желез, полиморфизма и полярности ядер. Так, при дисплазии III степени – клеточная атипия представлена различной величиной и формой клеток и их ядер, гиперхромией ядер, увеличением числа фигур митоза, наблюдаются нарушение архитектоники желез. В среднем, в течение 20-23 лет дисплазия высокой степени развивается у 20-25% больных с КМ и степень риска коррелирует с длиной сегмента ПБ. Дисплазия высокой степени (тяжелая) в трети случаев ассоциирована с уже существующей аденокарциномой.

При наличии дисплазии эпителия ПБ риск малигнизации варьирует в зависимости от степени дисплазии и ее распространенности (количества ее очагов)
- при низкой степени дисплазии – 0,8-1,9% в год;
- при высокой степени дисплазии – 6-12,2% в год;
- при наличии мультифокальной дисплазии эпителия ПБ риск развития аденокарциномы оказывается в 3 раза выше, чем при унифокальной.
У части больных заболевание может длительное время не прогрессировать и лишь у небольшого процента (6% - 25%) пациентов с ПБ с дисплазией эпителия низкой степени развивается дисплазия высокой степени и рак. Описаны случаи, когда у пациентов с пищеводом Барретта и высокой степенью дисплазии в течение многих лет не выявлялось никаких признаков злокачественной трансформации. Однако быстрое развитие инвазивного рака встречается довольно часто. Рак пищевода имеет тенденцию к метастазированию и нередко является инкурабельным.

Влияние ожирения на развитие ПБ при ГЭРБ опосредовано двумя независимыми факторами: повышением внутрибрюшного давления с учащением гастроэзофагеальных рефлюксов кислоты и желчи в просвет пищевода и синтезом клетками жировой ткани провоспалительных цитокинов, таких как лептин и другие адиполептины.
Существуют данные, что лептин усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ и индуцирует дозозависимое усиление его пролиферации (до 65% от исходной). При ожирении происходит значительное увеличение содержания периэзофагеальной жировой ткани, из которой освобождаются вышеперечисленные цитокины, которые способствует развитию воспалительных и пролиферативных изменений в слизистой оболочке пищевода.

Известно, что повышение концентрации лептина, синтезируемого в чрезмерных количествах при абдоминальном ожирении у мужчин, коррелирует с ростом частоты ПБ и АКП у мужчин. Данный факт объясняет многократное преобладание мужчин среди заболевших аденокарциномой: при индексе массы тела (ИМТ) более 30 у мужчин риск развития АКП пищевода возрастает в 16 раз по сравнению с мужчинами, имеющими ИМТ менее 22.

У некоторых пациентов, получавших лечение мощными антирефлюксными препаратами (блокаторы протонной помпы) или перенесших антирефлюксное хирургическое вмешательство, в пищеводе появляются пятнистые зоны, где плоский эпителий растет поверх цилиндрического. У пациентов с эндоскопически выявляемым пищеводом Барретта частота злокачественной трансформации составляет 0,8 % (1 случай на 125 больных в год), что в 40 раз выше, чем в остальной популяции.

Последний раз редактировалось albert52; 29.08.2019 в 04:24..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 29.08.2019, 08:47   #45
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Из вышесказанного следует, что злокачественная трансформация эпителия в ПБ складывается из последовательных этапов, включающих рефлюкс-эзофагит, цилиндрическую метаплазию эпителия, интерэпителиальную неоплазию(ИН) низкой и высокой степени и развитие АК на фоне ПБ.

Стволовые клетки, расположенные на базальной мембране эпителия, являясь частично комиттированными, под воздействием кислоты и компонентов желчи могут дифференцироваться не в плоский, а в более устойчивый цилиндрический эпителий. Промежуточной стадией, вероятно, является формирование полиморфного эпителия, имеющего ультраструктурные и цитохимические черты как плоского, так и цилиндрического эпителия.

В ассоциированном с Барреттом онкогенезе окислительное фосфорилирование(ОФ) и гликолиз перепрограммируются на ранней стадии последовательности заболевания, причем ОФ положительно связано с экспрессией р53, а гликолиз отрицательно. р53 подавляет активность ключевых компонентов гликолиза, шунтируя промежуточные продукты высокой энергии в пентозофосфатный путь.

ТлКМ (толстокишечная метаплазия) является фоном для развития ИН и характеризуется экспрессией мутантного р53(окислительно-индуцированное повреждение приводит к укорочению теломер и мутациям в гене р53, аннулирующим роль р53 как контрольной точки пролиферации и апоптоза), что делает ее прогностически менее благоприятной. Также на стадии ИН член семейства NF-κB RelA( (или p65) транспортируется в митохондрии и рекрутируется в митохондриальный геном, где он может подавлять экспрессию митохондриальных генов, снижать потр***ение кислорода и клеточные уровни АТФ, тем самым способствуя переключению на гликолиз.

Переход от ИН к аденокарциноме(АК) в ПБ сопровождается усилением пролиферации и относительным снижением апоптоза. Такие изменения в балансе между пролиферацией и апоптозом приводят к накоплению мутаций в опухолевых клетках и к прогрессии опухоли.

Потеря способности аккумулировать клаудины(белки адгезии) в области плотных контактов(ПК) в аденокарциноме на фоне ПБ приводит к исчезновению плотных контактов и способствует прогрессии опухоли (пролиферации, инвазии и метастазированию). Синтез данного белка в цитоплазме происходит, но из-за дисфункции цитоскелета нарушается его транспортировка в зону ПК.

Вообще, в канцерогенезе ПБ принимают участие множество генов супрессоров опухолевого роста (р53, р16, FHIT, Rb, АРС), регуляторов клеточного цикла (Cyclin D1, MDM2), факторов роста (EGF-R, TGF-A, с-егЬВ2) и молекул клеточной адгезии (E-cadherin, P-cadherin, a-catenin, p-catenin), а также протеаз (UPA). Все это отражает сложность и противоречивость как канцерогенеза вообще, так и при ПБ в частности.

Маркеры апоптоза, пролиферации, клеточной дифференцировки и плотных межклеточных контактов - Apodetec test, Ki-67, р53, СК 10/13, СК 8 и клаудины 1,2,3,4,5,7 могут быть рекомендованы для определения злокачественного потенциала интраэпителиальной неоплазии в пищеводе Барретта.
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 29.08.2019, 14:23   #46
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Все вышеизложенное по пищеводу Барретта подтверждает мою двухстадийную концепцию канцерогенеза. Дисплазии на фоне КМ соответствуют первой стадии, когда часть генов перестраивает свою деятельность с целью на фоне хронического воспалительного стресса минимизировать функции клетки. Другая, преобладающая часть генов с помощью мощных защитных систем позволяет, так сказать, сохранять клетке лицо.

Когда начинаются мутации этой части генома, особенно среди генов - супрессоров, то в защитных рядах возникают пробоины и клетка начинает деградировать. Среди первой части генома, я называю их генами инфраструктуры, тоже могут возникать мутации, но тогда клетка обычно быстро погибает. Чем сильнее выражены мутации, тем агрессивнее поведение уже раковой клетки, вплоть до стадии лангольеров (см. выше).

Я не придерживаюсь взгляда, что раковые клетки развиваются непосредственно из стволовых клеток. Уже по поводу ПБ я указывал, что зрелый эпителий возникает из частично комиттированных клеток, то есть уже не совсем стволовых. В стрессовых ситуациях, обычно предшествующих дисплазии или, как сейчас правильнее говорить, интраэпителиальной неоплазии(ИП), перед этими клетками стоит та же дилемма, как перед товарищем Суховым, помереть сразу или помучиться. Если клетка выбирает "помучиться", то она должна как-то дифференцироваться. Что она и как то делает, хотя на высоких стадиях ИП морфологически она уже почти ничем не отличается от раковой. Только молекулярные онкомаркеры позволяют их кое-как различить.

По поводу терминологии. В специальной литературе употребительны термины гены домашнего хозяйства и гены роскоши. Гены домашнего хощяйства кодируют белки-ферменты, которые принимают участие в жизненно важных для клетки метаболических процессах. К ним относятся обеспечение процессов: репликации (удвоения) ДНК, транскрипции, трансляции, а также анаболизма и катаболизма (гликолиз, цикл Кребса, глюконеогенез, расщепление белков, жиров и углеводов, биосинтез аминокислот и нуклеотидов и др.). В целом это почти соответствует моему понятию генов инфраструктуры; это гены, просто позволяющие клетке как таковой существовать.

Что же касается генов роскоши, то мне чудится в этом названии какой-то идеологический подтекст. Так можно с классовых позиций оправдать даже канцерогенез, когда гены инфраструктуры, в трудных условиях борющиеся за жизнь клетки, могут испывать нечто вроде классовой ненависти к генам, расточительно с их точки зрения тратящих драгоценные ресурсы. Мое название "гены надстройки" более нейтрально и филогенетически правильнее, а то классовая борьба, как показывают история и онкология, к ничему хорошому не приводит.

Последний раз редактировалось albert52; 29.08.2019 в 14:26..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 14.09.2019, 18:37   #47
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Сейчас рассмотрим аденому и рак предстательной железы.

Предстательная железа (другое название — простата) представляет собой экзокринную железу с трубчато-альвеолярным строением, присутствующую в мужском организме человека и всех остальных млекопитающих. Человеческая простата находится несколько ниже, чем мочевой пузырь. Через нее проходит в своём начале мочеиспускательный канал. Секрет, который вырабатывает железа, выбрасывается в момент эякуляции. Он разжижает эякулят. Контроль работы простаты совершается посредством гормонов гипофиза, андрогенов, эстрогенов, а также стероидных гормонов.

Простата получила прозвище «второе сердце». Корректность её работы определяет и половую функцию, и правильную работу мочевой системы, и психическое состояние мужчины.

Железа покрыта капсулой, от которой вглубь железы отходят соединительнотканные перегородки. Сама железистая ткань состоит из альвеол, которые сгруппированы в 30-50 отдельных долек. Каждая из долек впоследствии переходит в проток, открытие которого происходит в простатическом отделе уретры.

Железки простаты подразделяются на главные или наружные, подслизистые или промежуточные и слизистые, или внутренние. Главные желёзки залегают в основном в периферической зоне, которая составляет ~75% массы предстательной железы. По направлению к уретре однослойный эпителий концевых отделов простатических желёзок постепенно может сменяться переходным эпителием. Местами эпителий концевых отделов желёзок многорядный призматический. В этом случае он может кроме высоких секреторных клеток содержать и мелкие базальные клетки. Среди них могут располагаться отдельные эндокринные клетки.

Короткоживущие секреторные клетки непрерывно обновляются за счет деления плюрипотентных стволовых и частично эмитированных базальных клеток.

Первичный очаг аденомы возникает не в предстательной железе, а в периуретральных железках на границе шейки мочевого пузыря и семенного бугорка. При этом центрально-уретральный отдел предстательной железы и парауретральные железы представляют собой как бы единое целое. Отметим, что эстрогены и андрогены имеют в предстательной железе свои зоны влияния. Для эстрадиола — это центральная-уретральная зона, а зона влияния тестостерона находится на периферии предстательной железы, где обычно и возникает рак предстательной эелезы (РПЖ).

Снижение функции половых желез у мужчин возникает в пожилом или даже среднем возрасте, однако оно является все-таки не столько физиологическим, сколько патологическим процессом. Снижение функции половых желез стимулирует гиперпродукцию гонадотропинов гипофизом. Первое время потеря части половых гормонов, продуцируемых яичками (в норме они составляют 1/3), компенсируется повышенной секрецией половых гормонов коры надпочечников. По мере нарастания дефицита андрогенов яичка возрастает и гиперпродукция гонадотропинов гипофизом. В конечном итоге гормональный баланс нарушается в сторону преобладания эстрогенов.

Циркулирующий с кровью тестостерон превращается в ткани простаты в дигидротестостерон под действием фермента 5-а-редуктазы, располагающегося в ядрах клеток. Сам тестостерон при этом связывается с цитоплазматическим рецептором и проникает в клеточное ядро. После фиксации комплекса на ДНК дигидротестостерон способствует размножению клеток и синтезу белков. В то же время другой фермент — ароматаза—часть тестостерона превращает в эстрадиол, который тоже обладает сильным пролиферативным воздействием и ведет к образованию и росту аденомы. Дисгормональная природа аденомы (ДГПЖ - доброкачественной гиперплазии предстательной железы), таким образом, в большей степени обусловлена снижением функции половых желез и преобладанием эстрогенов в гормональном балансе мужчины.

Образовавшаяся доброкачественная опухоль — аденома — сдавливает собственно предстательную железу, превращая ее в тонкую пластинку — хирургическую капсулу. После аденомэктомии ( операция заключается в удалении (вылущивании) опухоли) прекращается давление на хирургическую капсулу. Ткань ее постепенно восстанавливается, и спустя 6—7 мес при ректальном исследовании определяется предстательная железа нормальных размеров и консистенции.

Гистологическая структура удаляемой доброкачественной опухоли, по данным большинства патологоанатомов, всегда рассматривалась как аденоматозная ткань с включением соединительной ткани и мышечных волокон, выраженным в разной степени. Аналоги таких новообразований имеются и в гинекологии — фибромиома матки, которая так же, как и ДГПЖ может иметь тяжелое клиническое течение, хотя и несколько меньше угрожает жизни больной.

При жизни увеличение предстательной железы, рассматриваемое, как АПЖ, выявляется у каждого 6—7-го мужчины старше 50 лет. При аутопсии мужчин старше 60 лет ДГПЖ обнаруживается в каждом третьем случае.

Заболевание имеет повсеместное распространение, но есть и исключения. Больных с ДГПЖ почти нет в Японии и Китае, у чернокожих африканцев. Существует мнение, что это в какой-то степени объясняется характером питания, преобладанием в этих странах в рационе людей растительных жиров, нелущеного риса.

Размеры АПЖ коррелируют с массой. Малой считается аденома до 30 г, средней — до 70 г, большой — до 250 г. Возможны и гигантские ДГПЖ. Аденома вызывает затруднение мочеиспускания, обусловленное сдавлением предстательной части уретры, часто уже на ранней стадии заболевания.

Последний раз редактировалось albert52; 14.09.2019 в 18:54..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 14.09.2019, 19:24   #48
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

В отличие от доброкачественной гиперплазии простаты (аденомы предстательной железы), когда признаки достаточно выражены, рак простаты возникает из наружной зоны железы и растет очень медленно, не вызывая никаких жалоб. На запущенных стадиях рака предстательной железы могут возникать боли при мочеиспускании, частые позывы и затруднение мочеиспускания.

Однако, хотя на сегодняшний день считается, что прямой зависимости между ДГПЖ и РП нет, у большинства пациентов пожилого возраста выявляются оба эти заболевания. Случаи рака без ДГПЖ встречаются достаточно редко. Даже если железа не увеличена по данным различных аппаратных исследований (УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография), то на микроскопическом уровне всегда определяются признаки гиперплазии.

Существуют убедительные доказательства того, что при раке желудка, толстого кишечника, печени, мочевого пузыря протекающие в данных органах и тканях воспалительные процессы имеют этиологическое значение. Вне зависимости от причин воспаления эти процессы создают благоприятные условия для канцерогенеза. Те же закономерности справедливы и в отношении рака предстательной железы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на прямую связь между воспалительными заболеваниями простаты и РП.

Воспаление имеет колоссальное значение как фактор, вызывающий дистрофию и регенерацию в очагах воспаления, и рассматривается как мощный генератор активных форм кислорода и перекисей липидов, имеющих мутагенное и канцерогенное действие. Следует подчеркнуть, что, с эволюционной точки зрения, воспалительная реакция направлена на формирование нового клеточного микроокружения с целью репарации тканевых повреждений, ликвидации инфекционных агентов и необратимо измененных клеток. При этом инициируется спектр молекулярных процессов, которые при н***агоприятных условиях приводят к канцерогенезу в том или ином органе или ткани.

Главное действующее лицо, повышающее общий уровень мутагенности - это, безусловно, свободные радикалы - высокореактивные формы кислорода и азота, образуемые макрофагами и другими фагоцитами в очагах хронического воспаления.

Процесс окисления липидов, вызванный действием свободных радикалов, имеет целый ряд негативных для клетки последствий, одним из которых является синтез простагландинов – важнейших провоспалительных медиаторных молекул. Этот процесс осуществляется через активацию циклооксигеназы 2-го типа (СОХ-2), которая, согласно современным представлениям, играет важную самостоятельную роль в канцерогенезе вообще и предстательной железы в частности, особенно на его ранних стадиях - гиперплазии простатических клеток.

При канцерогенезе, как правило, отмечается двойная аномалия ДНК-метилирования как эпигенетический фактор канцерогенеза. С одной стороны, повышенное “региональное” метилирование (“промоторное” гиперметилирование), а с другой – пониженное метилирование в других, непромоторных, участках ДНК (общее гипометилирование).

При этом гиперметилирование, как правило, связывается с инактивацией генов, контролирующих противоопухолевую клеточную активность: опухоль-супрессорных генов – регуляторов клеточного цикла (p16, p14, p15), а также генов, опосредующих репарацию поврежденных участков ДНК (hMLH1, BRCA1, MGMT), апоптоз (DAPK, APAF-1), метаболизм канцерогенов (GSTP1), гормональный ответ (RARb2) и клеточную адгезию (CDH1, CDH3). Следствием же повышения общего гипометилирования (и вытекающей отсюда повышенной экспрессии онкогенов) является повышение нестабильности генома.

При раке простаты отмечается также усиление промоторного метилирования генов, ответственных за минимизацию оксидативных повреждений генома, например, гена глутатион-S-трансферазы, а также других антиоксидантных генов. В результате дисбаланс Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющими в клетке может достигнуть канцерогенного уровня ∆k (ПО – АО), см. выше.

Отметим, что специфическим эпигенетическим маркером предшествующего канцерогенезу воспалительного процесса может быть галогенирование (бромирование или хлорирование) остатков цитозина в составе молекул ДНК. Показано также, что процесс галогенирования нуклеиновых кислот может быть одной из ключевых форм повреждений ДНК в живых организмах. Так, в очагах воспаления молекулы НОСl, образуемые находящимися в них активированными нейтрофилами, и молекулы НОBr, образуемые активированными эозинофилами, при взаимодействии с ДНК, среди других продуктов, образуют соответственно 5-хлор-цитозин и 5-бром-цитозин. Эти галоген-модифицированные цитозины могут прекрасно (не хуже, а в некоторых случаях даже лучше) имитировать действие метилированных цитозинов при взаимодействии последних с факторами транскрипции.

Возможно также, что начальное галогенирование цитозинов может “направлять” метилирование в комплементарной цепи ДНК, что приводит к наследуемым модификациям генома.

Последний раз редактировалось albert52; 14.09.2019 в 19:37..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 14.09.2019, 23:19   #49
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

При воспалении, когда организм оказывается не в состоянии ликвидировать источник “нарушения спокойствия”, говорят о хроническом течении процесса воспаления. Протяженное во времени хроническое воспаление, сопровождающееся устойчивым нарушением привычного клеточного метаболизма, может являться предпосылкой появления различных связанных с воспалением патологических состояний, в том числе опухолевых заболеваний.

Провоспалительным стимулом может быть инфицирующий агент, рана или на продвинутой стадии опухолевый очаг, точнее, секретируемые опухолевыми клетками и индуцирующие воспалительный ответ факторы роста, цитокины, хемокины, а также другие промоторы опухолевой прогрессии.

Отметим, что “молекулярное оружие”, используемое участвующими в воспалительном ответе клетками, является “обоюдоострым мечом”. В результате этого мигрирующие в очаг иммунные и стромальные клетки, призванные защитить организм от “внешнего врага” в ходе быстрого воспалительного ответа (острого воспаления) и неминуемо погибнуть в этой борьбе, приобретают способность к длительному интактному существованию. Вследствие чего происходит инициация хронического воспаления, а затем и возникающих на его основе опасных пролиферативных заболеваний, в том числе опухолевых.

Это происходит потому, что многие биологически активные молекулы, продуцируемые “стоящими на страже” клетками-защитниками, обладают одновременно как антивоспалительными (антимитогенными), так и провоспалительными (митогенными) свойствами. К числу таких молекул относятся, в частности, простагландин Е2 (PGЕ2), трансформирующий фактор роста b (TGFb), фактор некроза опухоли TNF, а также упомянутые выше реактивные свободные радикалы кислорода и азота.

Так, двойственность биологической активности TNFa обусловлена различными свойствами и функциональной активностью двух видов специфических TNF-рецепторов – TNFRI, вызывающий апоптоз, и TNFRII, способствующий пролиферации клеток. Главной эффекторной молекулой, опосредующей проканцерогенные (антиапоптотические) свойства TNFa, является ядерный фактор транскрипции NF-kB. Показано, что NF-kB и активированные им адгезионные молекулы (Е-селектин, фактор межклеточной адгезии, фактор адгезии сосудистых клеток) обеспечивают адгезию и миграцию лейкоцитов как при воспалении, так и в провоспалительном клеточном микроокружении в опухоли.

Подобная “пластичность” необходима для правильного и своевременного перехода с процессов уничтожения инфицирующего агента на процессы тканевой репарации и ремоделирования. По тем или иным причинам может происходить сбой в системе регуляции воспаления (“поломка” механизма перехода с провоспалительных на антивоспалительные сигнальные процессы и/или нарушение механизмов апоптоза и фагоцитоза воспалительных клеток in situ). В таких случаях очаг воспаления, постоянно пополняющийся новыми “клетками-защитниками”, становится хроническим.
Так макрофаги, попав в окружение опухоли, вместо того чтобы уничтожать раковые клетки или “посылать сигналы тревоги” компонентам адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитам), проходят “переобучение” и начинают “выполнять указания” раковых клеток.

Превращение макрофагов в “предателей” начинается в ответ на “сигналы о помощи”, посылаемые опухолевыми клетками, например, сигнал о нехватке кислорода. TAM (tumor-associated macrophages) способствуют усиленному опухолевому росту, начиная с самых ранних стадий канцерогенеза, используя при этом сразу несколько регуляторных механизмов. Они:
1) подавляют противоопухолевый иммунный ответ, продуцируя IL-10 и простагландин Е2;
2) усиливают пролиферацию и миграцию опухолевых клеток, секретируя эпидермальный фактор роста (EGF) и другие лиганды семейства EGF-рецепторов;
3) стимулируют опухолевый неоангиогененез, инвазию и метастазирование, секретируя ангиогенные факторы (VEGF, эндотелин-2 и другие белки), матриксные металлопротеиназы (ММР-2, ММР-9) и урокиназу;
4) способны индуцировать образование TNFa и iNOS – важных связующих компонентов между воспалением и канцерогенезом (см. выше), а также несколько специфических провоспалительных факторов, усиливающих онкогенез.

Аналогичными свойствами обладают и другие “прошедшие переобучение” клетки, составляющие провоспалительное клеточное микроокружение, например, тучные клетки, нейтрофилы, а также CD4+-Т-лимфоциты, эозинофилы и миелоидные супрессорные клетки.

Становится все более очевидно, что привлеченные в опухолевый очаг фагоциты и другие воспалительные клетки играют важнейшую роль в стимуляции близлежащих сосудистых эндотелиальных клеток и индукции т.н. “воспалительного” ангиогенеза, что в итоге приводит к усилению канцерогенных процессов. Именно зависимый от воспаления ангиогенез является главной движущей силой опухолевой прогрессии и экспансии.

Прогрессирующую опухоль можно сравнить со своеобразной “незаживающей раной”. При этом обнаружена прокоагулянтная активность у опухолевых клеток и, в отличие от обычного процесса ранозаживления, при котором процесс свертывания крови завершает тканевую репарацию, в таком очаге опухолевые клетки обеспечивают непрерывное отложение в воспалительном экссудате фибринового матрикса, который затем замещается зрелой опухолевой стромой. При этом опухолевые клетки ползут по фибриновым волокнам к "солнцу", то есть к капиллярам, так как дефектным митохондриям нужно больше кислорода. При этом образуется больше свободных радикалов, что приводит к еще большему повреждению клеток, то есть к порочному кругу.

Заметим, что идеальный противоопухолевый таргетный антиангиогенный препарат (препарат направленного действия с максимально выраженной антиангиогенной активностью) должен эффективно блокировать не только ангиогенные молекулярные мишени, но и молекулы, опосредующие проведение воспалительных сигналов.

Последний раз редактировалось albert52; 14.09.2019 в 23:26..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Старый 25.09.2019, 20:21   #50
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 244
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Злокачественные ткани состоят из раковых клеток, окруженных различными типами стромальных клеток и адипоцитов, каждый из которых вносит вклад в микроокружение опухоли. Установлено, что усиленный гликолиз происходит часто не в самих опухолевых клетках, а в окружающих стромальных клетках. Считается, что эта взаимосвязь возникает в результате окислительного стресса в строме, связанной с раком (CAS), обусловленного образованием опухолевыми клетками активных форм кислорода и потерей стромальными клетками кавеолина-1 (CAV1).

Кавеолин-1 (Cav-1), интегральный мембранный белок, экспрессируемый в двух изоформах (Cav-1α и Cav-1β), представляет собой основной компонент мембран кавеол in vivo. Он участвует в регуляции нескольких сигнальных путей и опосредует внутриклеточные процессы, особенно в качестве негативного регулятора в нескольких митогенных путях и в онкогенезе. Cav-1, по-видимому, функционирует в качестве белка-супрессора опухолей на ранних стадиях развития рака.

Исследования показали, что потеря экспрессии Cav-1 в строме опухоли является надежным биомаркером метастазирования и агрессивных фенотипов, который также связан с окислительным стрессом, старением и воспалением в микроокружении опухоли. Помимо нарушения функции митохондрий, потеря стромального Cav-1 также способствует фиброзу и ремоделированию внеклеточного матрикса, которые облегчают злокачественную трансформацию и дальнейшее развитие опухоли.

Клетки CAS при этом подвергаются метаболическому перепрограммированию, связанному с митофагией (избирательная деградация митохондрий ) и аутофагией клеток, и они генерируют высокие уровни богатых энергией метаболитов (включая лактат и кетоны) посредством гликолиза, которые затем переносятся в раковые клетки в качестве субстрата для окислительного фосфорилирования и синтетических процессов. Так возникает своего рода "обратный эффект Варбурга", причем чем более злокачественна опухоль, тем более он выражен.

В совместной культуре клеток рака молочной железы перенос лактата в эпителиальные клетки опухоли зависит от транспортеров семейства монокарбоксилатных транспортеров (MCT), причем MCT4 важен для оттока лактата из стромальных клеток, а MCT1 для поглощения лактата в эпителиальных клетках опухоли.
Потеря кавеолина 1 (Cav-1) и активация монокарбоксилатного транспортера 4 (MCT4) в стромальных клетках здесь являются новыми маркерами эффекта Варбурга и метаболической синергии между клетками стромы и карциномы. MCT4 и Cav-1 также являются прогностическими биомаркерами рака молочной железы.

Описана также аналогичная метаболическая система из двух частей при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, при которой связанные со стромой панкреатические звездчатые клетки стимулируются путем контакта с клетками рака поджелудочной железы, чтобы подвергаться аутофагии и выделять в основном аланин, который питает цикл трикарбоновых кислот (TCA) и биосинтез в самих раковых клетках.

Сигнальный белок STAT3 ускоряет рост опухоли и предсказывает плохой прогноз при раке человека. Интересно, что пул STAT3 локализуется в митохондриях и поддерживает высокий уровень митохондриального дыхания, а также усиливает трансформацию онкогенными мембранносвязанными белками Ras. Отметим, что ошибки в регуляции Ras могут привести к росту опухоли и метастазированию. Действительно, в 20—25% опухолей человека обнаружены мутации в гене Ras, повышающие его активность, а в некоторых типах опухолей эта цифра доходит до 90%.

Аналогичным образом, митохондриальный транскрипционный фактор A (TFAM), который необходим для репликации митохондриальной ДНК и окислительного фосфорилирования, также необходим для K-Ras-индуцированного онкогенеза легких.

Правда, хорошо документировано, что в результате внутриопухолевой гипоксии во многих опухолевых клетках активируется путь индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1α, что приводит к прямой активации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличению потр***ения глюкозы. Однако в опухолях во многом благодаря обратному эффекту Варбурга окислительные пути по прежнему играют важную роль в выработке энергии и могут быть источником примерно от 50 до 80% вырабатываемого АТФ.

Вообще, метаболическая связь происходит в агрессивных опухолях между клетками эпителиального рака и стромальным компартментом, а также между хорошо оксигенированными и гипоксическими компартментами самой опухоли.

Последний раз редактировалось albert52; 25.09.2019 в 20:30..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием
Ответ

Социальные закладки

Опции темы
Опции просмотра

Ваши права в разделе
Вы не можете создавать новые темы
Вы не можете отвечать в темах
Вы не можете прикреплять вложения
Вы не можете редактировать свои сообщения

BB коды Вкл.
Смайлы Вкл.
[IMG] код Вкл.
HTML код Выкл.

Быстрый переход


Текущее время: 14:14. Часовой пояс GMT.


Powered by vBulletin® Version 3.8.6
Copyright ©2000 - 2011, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод: zCarot
Форум общения и взаимопомощи больных людей. Советы для выздоровления.