[nogard]

Реактивные формы кислорода
Реактивные формы кислорода (РФК) или активные формы кислорода (АФК) (англ. Reactive oxygen species, ROS) — включают ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси как неорганического, так и органического происхождения. Это, как правило, небольшие молекулы с исключительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электрона на внешнем электронном уровне.
Содержание
1 Реактивные формы кислорода в живой клетке
2 Антиоксидантная защита
..................................
Реактивные формы кислорода в живой клетке
РФК постоянно образуются в живой клетке как продукты нормального метаболизма кислорода. Активные формы кислорода образуются также под действием ионизирующего излучения. Некоторые РФК могут играть роль медиаторов важных внутриклеточных сигнальных путей. Однако повышенная продукция РФК приводит к оксидативному стрессу. Нормальные функции РФК включают индукцию иммунной системы и мобилизацию систем ионного транспорта. Например, клетки крови на месте повреждения начинают продуцировать РФК, что рекрутирует тромбоциты, необходимые для начала процесса заживления раны. РФК также запускают программируемую клеточную смерть (апоптоз).
Антиоксидантная защита
Около 95 % от всего потр***яемого кислорода клетки восстанавливается в митохондриях до воды в процессе окислительного фосфорилирования. Остальные 5 % кислорода в результате различных реакций (как правило ферментативных) превращаются в РФК. Защита клетки от РФК осуществляется несколькими антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутаза, каталаза и пероксиредоксины) и низкомолекулярными антиоксидантами (витамин С, глутатион, мочевая кислота). Кроме этого, антиоксидантными свойствами обладают полифенолы (например, аналоги некоторых компонентов красного вина).

Окислительный стресс: уточнен механизм клеточной смерти

Д-р Маркус Конрад (Marcus Conrad) из Института клинической молекулярной биологии и генетики опухолей (Institute of Clinical Molecular Biology and Tumor Genetics) при Мюнхенском Центре им. Гельмгольца (Helmholtz Zentrum München) расшифровал молекулярный механизм, с помощью которого окислительный стресс вызывает гибель клеток.
Полученные данные открывают новые перспективы для систематического изучения эффективности целенаправленных вмешательств лечения возрастных и стресс-связанных дегенеративных заболеваний,.
Жизненные процессы в клетках должны протекать в среде, не требующей для поддержания своей стабильности большого количества антиоксидантных ферментов. Возможно, это звучит абстрактно и непонятно, но всем известно, что отрезанный кусок яблока или мяса быстро теряет свой цвет и портится, поскольку кислород воздуха способствует химическим реакциям в тканях (окисление биомолекул).
Если равновесие в организме смещается в сторону окислительных процессов, то это называется окислительным стрессом. А окислительный стресс связан, например, со старением клеток. Кроме того, накопление большого количества активных форм кислорода (АФК), а также снижение концентрации клеточного глютатиона (основного антиоксиданта, вырабатываемого нашим организмом) является хорошо известной распространенной причиной возникновения острых и хронических дегенеративных заболеваний, таких как, атеросклероз, диабет, инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона.
"Для того, чтобы выяснить, какую роль молекулярный механизм уменьшения концентрации глутатиона играет в метаболическом пути гибели клеток, вызванной оксидативным стрессом, нами были выведены специальные клетки и мыши, у которых отсутствовала пероксидаза глутатиона 4 (GPx4), один из наиболее важных глутатион-обуславливающих ферментов", объясняет Маркус Конрад. Индуцированная инактивация GPx4 стала причиной массового окисления липидов и, в конечном итоге, клеточной смерти. Аналогичный фенотип можно наблюдать, если при помощи химического ингибитора биосинтеза глутатиона удалить внутриклеточный глутатион из клеток дикого (немутантного) типа.
Любопытно, что такую гибель клеток может полностью предотвратить витамин Е, но не водорастворимые антиоксиданты. Так как окисление жирных кислот играет огромное значение в процессе гибели клеток, то многожество исследований были нацелены на подробное описание источника и характера липидных пероксидов.
Фармакологические и реверсивные генетические анализы показали, что липидные пероксиды не случайно появляются в GPx4-дефицитных клетках, а накапливаются в результате увеличения активности кокретного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, - 12/15-липоксигеназы. Исследователи обнаружили, что активация апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ), о чем свидетельствует его миграция из митохондрии в ядро клетки, – еще одно важное звено в этой цепочке событий.
Тот факт, что окислительный стресс является основным индуктором клеточной смерти хорошо прослеживается в данной модели. Однако до сих пор остаются неясными источник и природа активных форм кислорода, а также то, как они действуют. Как поясняет Маркус Конрад, "до сих пор считалось, что губительным для клеток является неспецифическое окисление многих важных биомолекул, таких, как белки и липиды. Вот почему мы удивились, когда обнаружили, что в клетках, не содержащих глютатиона или пероксидазы глутатион 4, активируется отличительный сигнальный путь, который и становится причиной их гибели. Проведенное исследование представляет собой первый молекулярный анализ окислительно-восстановительных регулируемых сигнальных путей, объясняющий, как окислительный стресс утверждается в организме и, в конечном счете, приводит к гибели клеток".
Поскольку гибель клеток можно остановить в любой момент при помощи лекарств, то этот путь является главной перспективной задачей терапевтических вмешательств с целью уменьшения разрушительного воздействия окислительного стресса на ряд сложных дегенеративных заболеваний человека.
Источник
Оригинал на англ.: Oxidative Stress: Mechanism Of Cell Death Clarified
Ссылки:
1. Cell Metab. 2008 Sep;8(3):237-48. Seiler A, Schneider M, Förster H, Roth S, Wirth EK, Culmsee C, Plesnila N, Kremmer E, Rådmark O, Wurst W, Bornkamm GW, Schweizer U, Conrad M. Glutathione peroxidase 4 senses and translates oxidative stress into 12/15-lipoxygenase dependent- and AIF-mediated cell death