[lanj]

Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в разных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стрессорганизующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов, а также обладает протективными свойствами в отношении свободнорадикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат дигидрогеназа). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон–бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания, представляется несомненной.
Исходя из перечисленных биологических эффектов мелатонина, следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон–бодрствование»
Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 1970-е годы. Испытуемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина – от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее внутривенное введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний пероральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность II стадии медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность IV стадии и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P.Lavie и соавт. (1994, 1995 г.) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность II стадии в последующем сне независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М.Вейн, Я.И.Левин и соавт. 1998–1999) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25–75 лет). Считали себя «совами» 1/2 испытуемых и 1/2 – «жаворонками». Жаловались на трудности засыпания 90% человек, на частые ночные пробуждения – 70%, на поверхностный сон – 60%, на трудности засыпания после пробуждения среди ночи – 50%, на ранние утренние пробуждения – 65%. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и стресс, 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, как правило бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выражено – в ускорении засыпания. Это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, неоднократно ранее описанный в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; ее также оценили одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксен практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на
2 возрастные группы – до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) было обнаружено, что эффективность Мелаксена одинакова в 2 группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон – «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более чем на 3 балла, 20 человек) – обнаружено, что во 2-й группе достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А.Борбели (Borbely) и соавт.
(1988 г.), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого – парадоксального сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови – с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов – выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека – так называемый «запретный период» («запретная зона» – forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящейся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос: связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонина этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних – нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY – «нейропептид тирозин» и SP – «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы, а если в вечерние – то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30–60 мин/сут. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла «активность–покой» на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридиональных перелетах или сменной работе.