Исследование генетических маркеров имеет высокое прогностическое значение и используется для формирования групп различного генетического риска при проведении медико-генетического консультирования. Ген инсулина (INS) (локус IDDM2), расположенный на хромосоме 11, определяет в различных популяциях от 5 до 15% семейного риска развития сахарного диабета 1 типа. В состав области предрасположенности IDDM2 входит собственно ген INS и полиморфный мини-сателлит, расположенный в 5-концевой части этого гена, который называют 5-VNTR. Он состоит из тандемно повторяющихся единиц, число которых может изменяться от 26 до 200 и более. В зависимости от числа повторов аллели VNTR подразделяются на три класса. Аллели I класса содержат от 26 до 63 повторов, III класса — от 141 до 209 повторов, а промежуточный по длине И класс, редко встречающийся у европейцев, содержит около 80 тандемных повторов.
В европейских популяциях обнаружено достоверное увеличение частоты встречаемости гомозиготных генотипов I класса у больных сахарным диабетом 1 типа по сравнению со здоровыми лицами, что позволило отнести их к генетическим факторам риска развития сахарного диабета 1 типа. Отмечена популяционная гетерогенность в силе сцепления данного маркера с сахарным диабетом 1 типа, которую объясняют геномным импринтингом данной области хромосомы 11, который может быть связан с отцом или матерью. Ген INS 111 класса является протекторным.
Предполагается, что локусы МНС и INS взаимодействуют друг с другом через продукты экспрессии, участвующие в одних и тех же либо перекрывающихся физиологических процессах, задействованных в развитии сахарного диабета 1 типа. Результаты многочисленных исследований позволяют предположить, что наличие предрасполагающих аллелей VNTR I класса гена INS вызывает снижение экспрессии изоформ проинсулина в тимусе (но не в b-клетках), что снижает эффективность процесса центральной толерантности против всех возможных эпитопов инсулина, представляемых b-клетками.
Выделен ряд генов, контролирующих продукцию цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухолей), включающих механизмы деструкции, защиты и репарации b-клеток (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Ген PTPN22 кодирует лимфоидспецифическую фосфатазу и подавляет активационный сигнал Т-клеточного рецептора. Локус IDDMI2 содержит ген CTLA-4 (белок, активирующий цитотоксические Т-лимфоциты). Вблизи локуса IDDM7, на длинном плече хромосомы 2, расположены гены, кодирующие образование главного провоспалительного медиатора ИЛ-1, а также 2 рецептора ИЛ-1, участвующие в развитии процессов аутоагрессии при сахарноv диабетt 1 типа. Локус IDDM3, расположенный на хромосоме 15, находится в непосредственной близости к гену, определяющему образование ИЛ-2. У больных сахарным диабетом уровень ИЛ-2 снижен, что дало основание предполагать защитную роль данного цитокина в развитии аутоиммунного процесса. Гены ФИО расположены на коротком плече хромосомы 6 в регионе МНС-Ъ. Причем локус ФИО неразрывно сцеплен с генами, кодирующими HLA класса 2. Среди пациентов, идентичных по HLA DR3/4, обнаружена повышенная частота аллеля ФНО-а2. Ген уИФН — некоторые его аллели ассоциированы с сахарным диабетом 1 типа в японской и финской популяциях. Их комплексное влияние на подверженность сахарного диабета 1 типа изучается.
http://pactehok.ru/?cat=article&id=2139
|