Продолжим.
Образование супероксида происходит под влиянием повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы, нарушения работы компонентов дыхательной цепи митохондрий и переноса электронов на молекулу кислорода. Мишенями для супероксид-ионов и других радикалов служат нуклеиновые кислоты, белки, липиды и липопротеиды с долгим периодом полураспада. Эти молекулы, поврежденные радикалами, способны нарушать работу клеток в течение долгого времени.
При диабете митохондрии клеток также подвержены такому негативному воздействию гипергликемии как гликированию митохондриальных протеинов, то есть неферментативному присоединению глюкозы к белкам. В частности, установлено повышение уровеня метилглиоксаля – высокореактивного побочного продукта гликолиза. Метилглиоксаль, реагируя с белками и нуклеиновыми кислотами клетки, образует так называемые конечные продукты избыточного гликозилирования – advanced glycation end-products (AGE). AGE-продукты играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений.
Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению ее работы и поддержанию образования избытка супероксид-ионов независимо от уровня гликемии. Кроме того, формирование AGE-продуктов в структуре митохондрий, будучи необратимым процессом, также может объяснять длительное существование метаболической памяти.
Показано, что у больных диабетом уровень AGE-продуктов в тканях повышен по сравнению со здоровыми людьми. Причем у пациентов с диабетом без осложнений уровень AGE-продуктов повышен на 20–30%, а при диабете в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями или микроальбуминурией – на 40–100% по сравнению со здоровыми людьми.
Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий в совокупности с повреждением митохондриальной ДНК могут приводить к образованию новых генераций АФК, персистирующему оксидативному стрессу и клеточному повреждению.
AGE также могут нарушить функции клеток, связывая собой различные рецепторы, включая макрофаги, клетки эндотелия и гладких мышц, клетки в тканях почек, а также нервные клетки. Такие рецепторы, вступающие во взаимодействие с конечными продуктами гликации, называются RAGE-рецепторами. RAGE- рецепторы являются ключевыми медиаторами в реакции тела на бактерии и вирусы. AGE, гликозилированные белки, липиды и даже нуклеиновые кислоты могут выступать в качестве лигандов, взаимодействующих с RAGE-рецепторами и инициирующих внутриклеточные сигналы: например, активацию NF-kB – основного воспалительного агента.
Вместо того, чтобы присоединяться напрямую к протеинам типа коллагена или эластина, эти растворимые AGE таким образом выступают в роли лигандов на RAGE-рецепторах и провоцируют воспалительный процесс. RAGE-рецепторы поддерживают клетку в активированном состоянии, из-за чего кратковременные провоспалительные реакции переходят в продолжительную клеточную дисфункцию.
Так возникает порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс.
Отметим, что RAGE экспрессируется на высоком уровне в процессе развития, особенно в центральной нервной системе (ЦНС). Он также экспрессируется на более низком уровне в клетках взрослого организма, в том числе в клетках эндотелия, гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах.
|