[albert52]

Продолжим.

Курение сильно связано с SCLC и плоскоклеточным раком (SCC). Так, отношение аденокарциномы к SCC составляет при раке легких у курильщиков примерно 0,4 по сравнению с 3,4 у никогда не куривших. Около 20 потенциальных канцерогенов из ~ 3500 химических веществ были обнаружены при курении сигарет. Наиболее известными являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), в то время как другие включают Ас-арены, дибенз (a, h) акридин, неорганические соединения, такие как кадмий, хром, никель, мышьяк, радиоактивный полоний (Po210) и органические соединения, такие как бутадиен. Нитраты в табаке сводятся к NH2 - и NH3 во время курения. Табак воздушной сушки содержит более высокие концентрации ароматических аминов по сравнению с табаком дымовой сушки.

Сигаретный дым содержит высокий уровень акролеина, который токсичен для ресничных ​​клеток легких, а также других агентов, таких как оксиды азота, ацетальдегид, фенолы и формальдегид, которые могут косвенно способствовать легочной канцерогенности у животных и людей.

SCLCs имеет среднюю частоту мутаций 7,4 несинонимичных мутаций на миллион пара оснований - аналогичную другим табачно-ассоциированным раковым заболеваниям легких. Как уже отмечалось, двуаллельная инактивация TP53 и RB1 почти повсеместна при SCLC .

Метилированные промоторы генов были обогащены сайтами связывания нейрогенных факторов транскрипции NEUROD1, HAND1 (Heart- and neural crest derivatives-expressed protein 1), белка цинкового пальца 423 (ZNF423) и фактора транскрипции, подавляющего RE1 (REST), что можно интерпретировать как свидетельство дефекта нейроэндокринной дифференцировки.

В целом наблюдается общее гипометилирование ДНК в образцах первичного SCLC по сравнению с образцами неопухолевого легкого; однако промоторы, содержащие CpG-островки, как было обнаружено, гиперметилированы в SCLC в большей степени, чем в большинстве типов опухолей, включенных в The Cancer Genome Atlas. Гиперметилированные сайты были сконцентрированы локально в сайтах начала транскрипции, тогда как гипометилированные сайты были распределены диффузно по промоторным областям, что предполагает функциональную роль гиперметилирования в молчании специфичных для рака генов. Выделяют 'фенотип метилирования CpG-островков' (CIMP), причем пациенты с CIMP-положительными опухолями имели худший прогноз, чем пациенты с CIMP-отрицательным заболеванием. Эти данные подтверждают, что клинически значимые подтипы SCLC определяются паттернами метилирования ДНК.

По сравнению с NSCLC, SCLC имеют значительно повышенные уровни:
- рецептора фактора роста KIT;
- антиапоптотического белка Bcl-2 и проапоптотических членов семейства Bcl-2 BIM (Bcl-2-подобный белок 11) и BAX (Bcl-2-подобный белок 4);
- повышенную регуляцию гистон-лизин- N- метилтрансферазы EZH2, фактора ремоделирования хроматина;
- тирозинкиназы WEE1 (является важным привратником контрольной точки G2 / M и вызывает остановку G2 посредством ингибирующего фосфорилирования циклин-зависимых киназ 1 и 2).
- тимидилатсинтазы;
- белков репарации ДНК, включая ферменты поли [АДФ-рибоза] полимеразы (PARP).

К настоящему времени описано 17 структурных ферментов PARP. PARP1 - наиболее широко экспрессируемая изоформа у людей, ее функция заключается в обнаружении и маркировке однонитевых разрывов ДНК (SSB) путем связывания с участком повреждения ДНК и синтеза цепей поли-АДФ-рибозы, которые привлекают множество каркасных белков и ферментов репарации ДНК, чтобы исправить разрыв. PARP1 высоко экспрессируется в образцах SCLC как на уровне мРНК, так и на уровне белка.

Помимо репарации ДНК, этот белок является коактиватором фактора транскрипции E2F1 и участвует в различных клеточных процессах, участвующих в онкогенезе, включая дифференцировку, пролиферацию и трансформацию клеток.

В клетках SCLC отсутствует активность G1 / S-контрольной точки в результате потери p53 и белков (Rb), а WEE1 регулирует контрольную точку клеточного цикла G2 / M, которая необходима для обеспечения целостности генома в таких раковых клетках, и, таким образом, ингибирование этой киназы может привести к митотической катастрофе и апоптозу, особенно в сочетании с терапией, повреждающей ДНК.

EZH2 может предотвращать химиорезистентность и пролиферацию клеток за счет противодействия эпигенетическому молчанию генов, в частности SLFN11. Продукт этого гена является предполагаемой ДНК / РНК-геликазой, принадлежащей к семейству белков Шлафена, которые вызывают остановку клеточного цикла (от немецкого слова Schlafen: «спать»). Она функционирует как контрольная точка клеточного цикла и вызывает летальную остановку S-фазы в ответ на повреждение ДНК. Следует отметить, что экспрессия SLFN11 коррелирует с чувствительностью к повреждающим ДНК агентов (таких как иринотекан, этопозид и цисплатин) в других злокачественных опухолей.

Репрессорный комплекс polycomb 2 (PRC2) представляет собой мультибелковый модифицирующий хроматин комплекс, который ингибирует экспрессию генов, способствуя локальному метилированию гистонов. EZH2 представляет собой ферментативную субъединицу гистон-лизин N -метилтрансферазы PRC2 и опосредует диметилирование и триметилирование гистона H3 лизина 27 (H3K27me2 и H3K27me3).

EZH2 не часто мутируют в SCLC, но уровень их экспрессии в SCLCs выше, чем в любом другом типе опухоли, включенном в Атлас генома рака. Экспрессия гена EZH2 находится под прямым контролем семейства транскрипционных факторов E2F, включая E2F1 (для которого PARP1, сам сверхэкспрессируемый в клетках SCLC, действует как коактиватор).

В целом мелкоклеточный рак как в легких, так и в других органах является интересным примером минимизированных опухолевых клеток, близких по поведению вышеупомянутым мной "лангольерам", и изучение создаваемых им программ функционирования опухолевых клеток интересно с точки зрения механизма и перспектив развития канцерогенеза.