[albert52]

Продолжим.

Передача сигналов рецепторами андрогенов (AR), опосредованная тестостероном и 5α-дигидротестостероном, является ключевой для развития и прогрессирования РПЖ до запущенной формы заболевания. Развивающаяся опухоль длительное время остаётся способной реагировать на гормональное воздействие аналогично интактному органу.

При раке предстательной железы аномалии генов были обнаружены в виде однонуклеотидных вариантов (SNV), небольших вставок или делеций, перегруппировок, аберрантного метилирования и изменений в количестве копий генов. Специфические мутационные процессы изменялись во время эволюции опухоли с увеличением доли мутаций, связанных с дефицитом гомологичной рекомбинационной репарации; этот факт подтверждается заметным увеличением количества BRCA- мутантных опухолей, наблюдаемых при метастатических поражениях.

Мутации при слиянии SPOP и ETS возникают на ранних стадиях развития рака и являются исключительно клональными; потеря CHD1 и BRCA2, по- видимому, является ранним событием в развитии ETS слитно-негативного рака предстательной железы. Опухоли, инициированные событием слияния ETS, показывают увеличение 8q ( MYC ) и потерю части хромосомы 10, несущей PTEN, как очень ранние события, в то время как опухоли, которые не были инициированы перестройками ETS, показывают как ранние события потерю областей 13 хромосомы ( RB1 и BRCA2 ) .

Хромосомные перестройки активируют членов семейства транскрипционных факторов ETS, таких как ERG. Наиболее частые из этих перестроек создают слитый ген TMPRSS2-ERG , наблюдаемый у ~ 15% интраэпителиальной неоплазии простаты и у ~ 50% локализованного рака простаты: эта генетическая аномалия может представлять собой раннее событие, предрасполагающее к прогрессирование опухоли. Образование этого слитого гена определяет экспрессию усеченного на N-конце белка ERG под контролем андроген-чувствительного промотора TMPRSS2 (трансмембранной изоформы 2 сериновой протеазы).

Частота слияния TMPRSS-ERG значительно различается в разных этнических группах: кавказская (50%), афроамериканская (30%) и азиатская (20%) и связана с активностью рецепторов андрогенов (я о нечто подобном писал раньше). Пациенты с ранним началом заболевания характеризуются более высокой экспрессией AR, и около 90% этих пациентов имели слияния ERG и делеции AR ко-репрессора NCOR.

У пациентов с TMPRSS2-ERG наблюдается повышенная андроген-регулируемая экспрессия генов и измененный внутриопухолевый метаболизм андрогенов, что демонстрируется снижением концентрации тестостерона и повышенным соотношением дигидротестостерона (DHT) / тестостерона.

Другие частые хромосомные перестройки включают другие гены семейства транскрипции ETS, такие как ETV1. В случае гена ETV1 5'-партнеры слияния являются более гетерогенными: TMPRSS2 , SCL45A3 и ACSL3; Эти партнеры по слиянию являются андроген-чувствительными генами.

Предполагают, что ETV1 , а не ERG, усиливает экспрессию генов-мишеней AR и генов, участвующих в биосинтезе и метаболизме стероидов. В любом случае эти молекулярные события активируют онкогенную программу, предрасполагающую клетки простаты к сотрудничеству с другими онкогенными событиями, такими как потеря PTEN , что приводит к более агрессивному развитию опухолей (см. выше).

При метастазах в 85% опухолей обнаружены либо активирующие мутации андрогеновых рецепторов, амплификации андрогенных рецепторов, либо предполагаемые амплификации областей энхансерных рецепторов андрогенов. В целом, мутационная нагрузка была выше у мужчин, получавших терапию андрогенной депривацией, чем у пациентов, не получавших лечение; более того, в метастазах наблюдалось больше хромосомных перестроек, чем в первичных опухолях. Процент измененного генома в этих опухолях варьировался от 7% до 47% (в среднем 23%); средняя частота мутаций составила 4,1 мутации / Мб, что намного выше, чем при первичном раке. Примерно 40% этих опухолей были триплоидными.

Двуаллельная инактивация BRCA2 тесно связана с уровнем делеций, в то время как двуаллельная инактивация CDK12 была связана со значительным увеличением тандемных дупликаций. Кроме того, инактивация TP53 была событием, наиболее значимо связанным с инверсионными перестройками и наличием хромотрипса.

Существующее мнение предполагает, что хромосомные перестройки происходят постепенно с течением времени, но недавние исследования показывают, что в некоторых опухолях многие геномные перестройки, включающие только одну или несколько хромосом, могут происходить при однократном клеточном кризисе, что приводит к раку, вызывающему множественные молекулярные аномалии. Недавние исследования показывают, что это явление, известное как хромотрипс, может возникать при раке простаты. Хромотрипс может рассматриваться как пунктуальное прогрессирование к андрогенной независимости.

Хромотрипсис представляет собой паттерн сложной хромосомной перестройки, на который влияет ряд структурных вариантов точек разрыва, обычно> 100, которые плотно сгруппированы в основном в одном или нескольких хромосомных плечах. Так возникает множество сложных слитых транскриптов, каждый из которых содержит последовательности из трех разных генов, происходящих из разных частей генома.

Статистический анализ показал, что эти сложные перестройки вряд ли происходят независимо и вместо этого могут развиваться из скоординированного и одновременного молекулярного события. Ансамбль этих сложных серий генетических событий был назван «хемоплексией» и, по-видимому, отвечает за скоординированную дисрегуляцию многих генов рака простаты.

По сути, хромоплексия является расширенной версией сбалансированных транслокаций, которые переставляют участки несколько хромосом, а не двух хромосом, как в сбалансированных транслокациях мейоза. Хромоплексирующие механизмы часто разрушают гены-супрессоры опухоли и активируют онкогены путем образования слитых генов, например TMPRSS2-ERG. Распространенность хромоплексии при метастатическом раке предстательной железы составляет ~ 90%.

Общая нагрузка CNA (соматических изменений числа копий), определяемая как процент опухолевого генома, пораженного CNA, была связана с биохимическим рецидивом и метастазированием после операции, независимо от уровня PSA или степени Глисона. Отметим еще, что потери числа копий и события гиперметилирования ДНК являются более клональными, чем прирост числа копий и гипометилирование ДНК (события клонального удаления или гиперметилирования включали известные гены-супрессоры опухолей, такие как PTEN , TP53 или GSTP1 ).

Интересно, что изменение числа копий является прогностическим фактором рецидива и для многих других солидных опухолей.