[albert52]

Продолжим.

Особенность молочной железы — необычайная структурная и функциональная изменчивость. В течение жизни она многократно подвергается различным морфологическим перестройкам. Молочные железы новорожденных девочек построены довольно просто, они не имеют долек, а состоят из мелких трубочек, выстланных двумя слоями клеток: темного апокринизирующего эпителия и крупного светлого слоя клеток — миоэпителия.

Начиная с возраста 3-4 мес строение молочных желез еще более упрощается, что связано с прекращением действия материнских гормонов. До полового созревания молочные железы пребывают в состоянии относительного покоя. В период полового созревания происходит удлинение и разветвление мелких протоков, образование солидных клеточных почек на концах. Сформированные дольки появляются с началом менструации. Полное созревание эпителия молочных желез происходит во время беременности, чтобы генерировать сложные дольки и специализированные эпителиальные клетки в альвеолах, которые способны синтезировать и секретировать молоко для лактации.

У женщины молочная железа состоит из трех компонентов: кожи, подкожной жировой ткани и функциональной ткани, в состав которой входит паренхима и строма. Паренхимой является разветвленная железистая сеть из 15-20 сегментов, каждый из которых — самостоятельная экзокринная железа, протоки которых сходятся к соску и открываются на его вершине выводными протоками.

Истинное развитие ацинусов происходит в период беременности и лактации. Концевые (терминальные) протоки и ацинусы принято называть TDLU («концевыми протоково-дольковыми единицами»). Они окружены рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от более плотной междольковой стромы (впрочем, в период менструации эти различия стромы сглаживаются). Большинство случаев рака молочной железы возникают из эпителия TDLU, то есть являются однородной гистогенетической популяцией. Однако исторически сложилось деление РМЖ на протоковый и дольковый.

В период полового созревания эпителиальные клетки молочной железы, в частности те, которые находятся в TDLU, пролиферируют в ответ на стероиды яичников, а зрелая железа подвергается циклической пролиферации и апоптозу в течение каждого последующего менструального цикла. Так, в период менструации уменьшается количество альвеол, утолщается базальная мембрана, миоэпителиальные клетки съеживаются, постепенно темнеют, стихает пролиферация эпителия протоков. После лактации альвеолы ​​также подвергаются апоптозу. Этот процесс роста и регрессии свидетельствует о наличии иерархии стволовых и прогениторных клеток, способных регенерировать специализированные популяции эпителиальных клеток молочной железы.

В молочной железе, как и в простате, секреторные дольки образованы люминальными (просветными) и базальными клетками, среди которых много миоэпителиальных клеток. Стволовые клетки выявлены среди базальных клеток, а клетки-предшественники имеются в обоих слоях. Биология нормальных предшественников может играть важную роль в фенотипе и поведении опухоли. В частности, 70% случаев рака молочной железы выявляют ERα, а более половины ERα + клеток рака молочной железы также имеют PR.

Гормоны яичников, 17β-эстрадиол (далее E2) и прогестерон играют ключевую роль в развитии молочной железы. Хотя пренатальное развитие молочной железы относительно не зависит от этих стероидных гормонов, во время полового созревания происходит выраженный рост, для которого требуется E2. Гормоны яичников влияют на глубокие морфогенетические изменения в развитии желез путем индукции удлинения протоков, бокового ветвления, образования терминальных зачатков (TEB) и альвеологенеза.

E2 осуществляет свои биологические функции через специфические лиганд-индуцируемые ядерные рецепторы, а именно рецепторы эстрогена (ER) ERα и ERβ, причем ERα необходим для постнатального развития молочной железы, в то время как ERβ - нет. Каноническое действие ER (как и AR) включает связывание с его лигандом с сопутствующей диссоциацией от белков-шаперонов HSP, димеризацию рецептора, проникновение в ядро ​​и связывание с элементами ответа E2 (ERE), расположенными в промоторных / энхансерных областях генов-мишеней для регулирования транскрипции. ERα также предпочтительно рекрутируется в энхансерные области генов-мишеней при стимуляции E2.

ERα также может влиять на транскрипцию гена косвенно через его физическое взаимодействие с другими факторами транскрипции, такими как активаторный белок 1 (AP1), SP1, ядерный фактор-κB (NF-κB) и E2F1, а первым открытым корегулятором ERα является SRC-3 / AIB1.

Большинство коактиваторов используют специфические мотивы, называемые NR-боксами или мотивами LXXLL (X, любая аминокислота; L, лейцин), чтобы опосредовать их взаимодействие с лиганд-связывающими доменами ER. Напротив, корепрессоры ингибируют ER-опосредованную транскрипцию гена посредством прямого взаимодействия с нелигандованным ER или за счет использования бокса корепрессорного ядерного рецептора (CoRNR), присутствующего в нем, или путем конкуренции с коактиваторами за связывание ER.

Интригующий вопрос о поле ER - наличие многих корегуляторов ER (> 200). Сообщается, что дифференциальная экспрессия корегуляторов во многих тканях объясняет клеточно-специфическую регуляцию экспрессии гена-мишени E2. Комбинированные или индивидуальные модификации корегулятора также могут предоставлять различные виды деятельности для одного и того же корегулятора. Таким образом, в клетке создается репертуар корегуляторов, так что эти регуляторные молекулы используются в подходящее время и в соответствующих условиях.

SRC-1, 2 и 3, коактивируют передачу сигналов ER в эпителиальных и раковых клетках молочных желез, причем SRC-1 необходим для нормального удлинения протоков молочных желез и развития альвеол, в том числе во время беременности. Белок SRC-2 экспрессируется в эпителиальных клетках молочных желез, которые положительны в отношении рецептора прогестерона (PgR), указывая тем самым, что Src-2 молочных желез может играть решающую роль в опосредованном прогестероном пролиферативном развитии.

BRCA1 ингибирует транскрипционную активность ЕR посредством прямого взаимодействия между BRCA1 и белками ER и частично, регулируя экспрессию p300, коактиватора транскрипции для ER. Отметим, что BRCA-опосредованное ингибирование транскрипционной активности ER зависит от способности BRCA1 моноубиквитинировать ER, которая, в свою очередь, зависит от статуса ацетилирования ER. Впрочем, чем больше BRCA1, тем больше клетка компесаторно вырабатывает ЕR, так что потеря BRCA1 может приводить к ER-негативному фенотипу, обеспечивая молекулярную основу для потери экспрессии ER в большинстве злокачественных опухолей с мутантным BRCA1.

BRCA1 также транскрипционно регулирует ряд базальных и люминальных терминальных маркеров дифференцировки, которые определяют судьбу клеток в молочных железах. Так BRCA1 способствует дифференцировке по люминальному клону в координации с передачей сигналов Notch. Более того, BRCA1 также сотрудничает с GATA3, чтобы регулировать гены, критические для поддержания люминального фенотипа.
CITED-1, ядерный белок, связывающий CBP / p300, в ER-положительных клетках рака молочной железы связывается непосредственно с ER через свой домен трансактивации и сенсибилизирует клетки к E2, стабилизируя E2-зависимое взаимодействие между p300 и ER. CITED-1 может также опосредовать сигналы в регуляторной оси E2-TGF-β. Во время полового созревания CITED-1 локализуется в популяции люминальных эпителиальных клеток протоков молочных желез и в клетках TEB.

Циклин D1 сверхэкспрессируется в 50% случаев рака груди. Показано, что он коактивирует ER-зависимую транскрипцию лиганд-независимым образом, конкурируя с BRCA1 за связывание с шарнирной областью ER и тем самым проявляя коактиваторную функцию. Также циклин D1 необходим для конвергенции передачи сигналов ER и фактора роста в общем цис-элементе генов факторов роста.

E6-связанный белок (E6-AP) выполняет две независимые дискретные функции: коактивацию ER и активность убиквитин-протеинлигазы. Так, фосфорилирование ER по тирозину 537 (Y537) с помощью киназы Src усиливает связывание ER с убиквитином E6-AP, последующее убиквитинирование ER и, в конечном итоге, потерю его функции. Поэтому снижение E6-AP приводит к увеличению уровня ER. С другой стороны, E6-AP усиливает транскрипционную активность ER путем рекрутирования модификаторов хроматина, таких как p300, на промоторы генов-мишеней ER. Это предполагает тонкий баланс между функцией коактиватора E6-AP и его активностью разложения ER, что объясняет его роль в маммогенезе (E6-AP ингибирует латеральное ветвление во время развития молочных желез), а также в развитии рака груди.