[albert52]

Продолжим.

Белок HER2 принадлежит к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), состоящему из 4 трансмембранных тирозинкиназных (ТК) рецепторов: HER1 (EGFR/ErbB1), HER2 (ErbB2/neu), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Помимо внутриклеточного белкового ТК-домена, все рецепторы имеют трансмембранный сегмент и экстрацеллюлярный домен, ответственный за связывание с лигандом. В настоящее время известно более 10 лигандов, которые связываются с HER1, HER3 и HER4.

Лиганд, связывающийся с экстрацеллюлярным доменом, индуцирует конформационные изменения рецептора, промотирующие димеризацию его с другими членами семейства EGFR (гомо- или гетеро-), следствием чего является активация ТК-домена и аутофосфорилирование. В результате аутофосфорилирования каждый димер может запускать различные внутриклеточные сигнальные пути, передающие активирующий сигнал в ядро клетки, такие как PI3K/Akt или Ras/Raf/MAPK и STATs, которые играют важную роль в процессах онкогенеза: росте, пролиферации, выживании, подвижности клеток и апоптозе.

Лиганды к HER2 пока еще не идентифицированы. Предполагается, что он участвует в процессе димеризации в качестве корецептора, образуя гетеродимеры с другими представителями семейства EGFR. Помимо этого HER2, обладая конститутивной активностью, может принимать участие в лиганд-независимой гомо- или гетеродимеризации. Полагают, что HER2 является наиболее частым партнером для димеризации со всеми другими рецепторами, включая HER3.

В отличие от других EGFR, HER3-рецептор не обладает собственной тирозинкиназной активностью, и для генерации сигнала ему необходима гетеродимеризация. Кроме того, он содержит по крайней мере 6 доменов для связывания с регуляторной субъединицей PI3K: p85 и является наиболее мощным из всех EGFR активатором PI3K-пути. HER3 играет важную роль в реализации биологической активности HER2. Kлеточные линии РМЖ, экспрессирующие как HER2-, так и HER3-рецепторы, обладают более высокой степенью фосфорилирования Akt с ее активацией.

Основным механизмом гиперэкспрессии белка HER2 считается амплификация гена. Известно, что экспрессия HER2 способствует канцерогенезу. Однако для стимуляции клеточной пролиферации РМЖ рецептору HER2 необходим HER3, что подчеркивает значимость гетеродимерного комплекса HER2/HER3.

С развитием и прогрессированием РМЖ связана также активация рецепторов инсулино -подобного фактора роста 1 (IGF-1R). IGF-1R также относится к числу тирозинкиназных рецепторов, связываясь с IGF-1 и IGF-2, он регулирует клеточную пролиферацию и выживание. Существуют доказательства перекрестного взаимодействия между путями проведения сигнала, активированными семейством EGFR и IGF-1R. Так, в клетках РМЖ, резистентных к трастузумабу, выявлена гетеродимеризация между IGF-1R и HER2, что может являться одной из причин резистентности.

Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) – гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 – кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. Однако вскоре после появления трастузумаба в конце 1990-х годов клиницисты начали наблюдать явное увеличение частоты метастазов в ЦНС по сравнению с историческими оценками. Дело в том, что трастузумаб плохо проникает через гематоэнцефалический барьер даже при наличии метастазов в головной мозг, следовательно, ЦНС является потенциальным убежищем для пациентов с HER2-положительным заболеванием, получающих трастузумаб.

HER4 / ErbB4 является членом семейства EGFR, который протеолитически процессируется на поверхности клетки для высвобождения цитозольного фрагмента, то есть внутриклеточного домена (4ICD), который независимо влияет на множество функций, включая действие в качестве коактиватора для ER. Установлено, что его функции зависят от местоположения. Напр., ядерный 4ICD в опухолевых клетках действует как мощный коактиватор ER, приводящий к E2-стимулированной пролиферации клеток рака груди, тогда как в молочной железе он регулирует дифференцировку и лактацию посредством пути STAT5. Цитозольный 4ICD накапливается в митохондриях, где он регулирует апоптоз.

Интересно, что Her4 сам по себе является геном, индуцируемым E2, и комплекс ER / 4ICD рекрутируется на промотор Her4 в ответ на E2. Поскольку также показано, что экспрессия Her4 необходима для стимулирующего рост действия E2 в клетках рака груди, это свиде -тельствует об участии аутокринной передачи сигналов в клетках рака груди. Кроме того, 4ICD взаимодействует с ER для усиления экспрессии PR в нормальной груди.

Семья MTA1. Белки, ассоциированные с метастазами, представляют собой небольшое семейство корегуляторов, которое включает MTA1, MTA2 и MTA3. Индивидуальные MTAs принимают участие в качестве критических компонентов комплекса ядерного ремодели -рования и деацетилирования (NuRD) и, следовательно, подавляют экспрессию целевых генов посредством деацетилирования гистонов в хроматине. Первым геном-мишенью, идентифицированным для комплекса MTA1 / NuRD, является ER, и лиганд-зависимые функции трансактивации ER репрессируются в клетках рака груди.

MTA3 также формирует комплекс Mi2-NuRD, специфичный для клеточного типа. MTA3 действует как прямой репрессор транскрипции Snail, главного регулятора эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Кроме того, молекулярный анализ показал снижение протокового ветвления за счет подавления Wnt4 экспрессии с помощью MTA3-NuRD комплекса.

Prohibitin (PHB) и REA (репрессор активности ER), также известный как PHB2, принадлежат к семейству белков, которые содержат эволюционно консервативный домен запрета гомологии. PHB играет разнообразную роль в клеточной дифференцировке, антипролиферации и морфогенезе. Избыточная экспрессия PHB в клетках рака груди подавляет транскрипционную активность ER, тогда как истощение увеличивает экспрессию генов-мишеней ER. PHB взаимодействует с HDAC1 через свой спиральный домен, что частично объясняет его корепрессорную активность в отношении функций трансактивации ER.
Ускоренный рост молочных желез в ответ на лечение стероидными гормонами наблюдался у гетерозиготных мышах Phb +/-, что указывает на важную роль in vivo PHB как корепрессора ER в контроле индуцированного стероидами морфогенеза молочных желез.