[albert52]

Продолжим.

Клетки, которые экспрессируют ERα, не характеризуются маркерами пролиферации. Таким образом, действие эстрогена через ERα опосредуется паракринным механизмом, способствующим пролиферации окружающих клеток. Одним из паракринных медиаторов эстрогена является амфирегулин, который также необходим для удлинения протоков.

Эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGFα) и нейрегулин-1 - все они необходимы для удлинения пубертатного протока, что указывает на то, что активация рецепторов семейства EGF эстрогеном имеет решающее значение для элонгации протоков.

После полового созревания молочная железа подвергается боковому ветвлению в ответ на стероиды яичников, вырабатываемые в течение менструального цикла. Этот процесс обусловлен прежде всего действиями прогестерона, который также действует на окружающие клетки через паракринный механизм. Одним из паракринных медиаторов активности прогестерона является RANKL, член суперсемейства факторов некроза опухолей, сверхэкспрессия которого приводит к преждевременному ветвлению боковых протоков и альвеологенезу, сходному с эффектами стимуляции прогестероном. Другой нижестоящей мишенью и паракринным медиатором PR является WNT-4, который активируется в первичных эпителиальных клетках молочной железы в ответ на прогестерон.

У человека в отличие от мышиной молочной железы, конечные почки не появляются и не врастают в строму молочной железы; скорее, дольки, разделенные соединительной тканью, развиваются и соединяются с центральными протоками. Дольки различаются по размеру и были классифицированы по степени их развития. Дольки I типа являются наименее развитыми и характеризуются как имеющие самую высокую экспрессию ERα и PR. Дольки созревают за счет увеличения их размера и сложности во время беременности, дольки типа IV присутствуют только у кормящих женщин. Хотя ткань молочной железы у неродившихся женщин в основном содержит дольки типа I, дольки типа II и типа III также присутствуют.

У людей пролиферация эпителиальных клеток молочной железы не достигает своего пика во время фолликулярной фазы, когда циркулирующие эстрогены находятся на максимуме, а скорее во время лютеиновой фазы, когда отношение циркулирующего прогестерона к эстрогену увеличивается. Таким образом, применение тамоксифена у женщин может ингибировать пролиферацию эпителия молочной железы во время лютеиновой фазы менструального цикла. Отметим, что дольки I типа более распространены во время фолликулярной фазы менструального цикла, тогда как дольки II типа чаще встречаются в течение лютеиновая фаза.

Транскрипционные факторы играют центральную клеточно-специфическую роль в выборе линии и клеточных решениях судьбы. Например, Gata-3 экспрессируется в эпителиальных клетках просвета и было показано, что он играет центральную роль в регуляции морфоге -неза молочной железы и дифференцировки этих клеток в процессе развития и в зрелой железе. Во время беременности GATA3, по-видимому, участвует в дифференцировке люминального эпителия, необходимой для лобулоальвеолярного развития. Потеря Gata-3, особенно во время лактации, приводит к значительному уменьшению количества дифференцированных альвеолярных клеток.

Один механизм, посредством которого Gata-3 регулирует дифференцировку клеток просвета, заключается в активации фактора транскрипции FoxA1, который важен для экспрессии ERα (аналогмчно AR). Так, дефицит FoxA1 приводит к значительному снижению экспрессии ERα и нарушение инвазии протоков вглубь молочной железы вследствие нарушения образования терминальных зачатков (нет протоков, значит нет альвеол).

ER в свою очередь индуцирует экспрессию GATA3 в клетках просвета, подразумевая, что существует взаимозависимость FOXA1, ER и GATA3 в поддержании этих клеток. Так, стимуляция лигандом приводит к образованию трехчастного энхансомного комплекса ERα, FOXA1 и GATA3, который дополнительно обеспечивает оптимальную активацию транскрипции путем рекрутирования p300 на хроматин гена-мишени. Интересно, что FOXM1 подавляет экспрессию GATA3 посредством метилирования промотора GATA3 в сочетании с DNMT3ß (ДНК-метилтрансферазой).

Экспрессия как GATA-3, так и FOXA1 связана с подтипами клеток просвета (см. выше) и имеет хороший прогноз у пациентов с ER-положительным раком груди. Здесь присутствие FOXA1 указывает на наличиие функционального комплекса ER, который хорошо поддается эндокринной терапии.

Однако экспрессия ER и FOXA1 сохраняется в метастатических сайтах. Тамоксифен действует путем ингибирования активности эстроген-ER в клетках рака молочной железы, причем для его действия требуется FOXA1. В исследованиях сигнал связывания ER был самым низким у пациентов с хорошим прогнозом и самым высоким в образцах с метастазами, что позволяет предположить, что интенсивность связывания ER может соответствовать прогрессированию ER-положительного рака молочной железы. Здесь повышенное связывание ER в устойчивых к тамоксифену раковых клетках вероятно, связано с FOXA1-опосредованным перепрограммированием связывания ER. Вообще, характерный цистром ER выявляет генные сигнатуры, которые могут предсказать клинический исход при ER-положительном раке молочной железы.

Транскрипционный фактор C / EBPβ также играет важную роль в дифференцировке просвет -ных клеток и правильном паттерне стероидных рецепторов, что обеспечивает экспансию просветных клеток, а также их способность дифференцироваться в популяцию, способную давать альвеолы, клетки которых секретируют молочные белки во время лактации. Другой транскрипционный фактор, E74-подобный фактор 5 (Elf5, также известный как ESE-2), также регулирует альвеолярную дифференцировку; экспрессия Elf5 индуцируется прогестероном.

Во время беременности Elf5 является критическим для дифференцировки секреторных клеток и регулируется как Stat5-опосредованными, так и независимыми механизмами. ERα и PR регулируют Stat5 и Elf5 и в свою очередь регулируются гормоном гипофиза пролакти -ном, который имеет решающее значение для альвеологенеза во время беременности и дифференцировки во время лактации.

Белок 140, взаимодействующий с рецептором (RIP140), экспрессируется как в эпителии, так и в строме молочных желез и участвует в различных регуляторных петлях обратной связи и ингибирующих перекрестных взаимодействий с участием нескольких ядерных рецепторов. Экспрессия RIP140 необходима для удлинения протоков во время полового созревания, а его подавление ведет к полной потере эпителия молочных желез. Кстати, RIP140 ингибирует ER-зависимую транскрипцию по ходу менструального цикла, конкурируя с коактиваторами, а также рекрутируя гистоновые деацетилазы (HDAC) на хроматин гена-мишени ER.

Также репрессор активности ER (REA) первоначально был идентифицирован как белок, взаимодействующий с ER, демонстрируя свои корепрессорные функции, усиливая связывание антиэстрогенов, таких как SERM, с ER. REA функционально конкурирует с коактиваторами, такими как SRC-1, для модуляции транскрипционной активности ER, что частично объясняет его корепрессорную активность. Во время беременности и кормления грудью при гомозиготным Rea с делецией гена в эпителии молочных желез выявлена потеря лобулоальвеолярных структур и усиление апоптоза альвеолярного эпителия молочных желез, что привело к нарушению выработки молока.