[albert52]

Продолжим.

GPER, ранее известный как GPR30, является молекулой-кандидатом, которая может опосредовать негеномную передачу сигналов эстрадиола E2, а также может играть роль в устойчивости к ТАМ. Этот белок экспрессируется примерно в 50-60% всех карцином груди, в клетках рака эндометрия и яичников, в клеточных линиях карциномы щитовидной железы, в ERα-положительных (MCF7), ERα-отрицательных (SKBR3) ) и клетках тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC).

GPER располагается в основном в ядре, однако этот рецептор также обнаружен в цитоплазматической мембране. Эта дифференциальная субклеточная локализация может быть объяснена ретроградным транспортом GPER от мембраны к ядру. В то время как цитоплазматическая локализация GPER коррелирует с низкой стадией опухоли и ER- и PR-положительными карциномами молочной железы, ядерный GPER связан с низкодифференцированными карциномами и подтипами TNBC.

Передача сигналов через GPER происходит через трансактивацию EGFR и включает тирозинкиназы семейства Src. В этом механизме E2 первоначально связывается с GPER, вызывая активацию передачи сигналов гетеротримерной G-протеин-тирозинкиназы Src -матриксной металлопротеиназой, что приводит к продукции гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF).
Связывание HB-EGF с EGFR активирует сигнальный каскад MAPK / ERK и увеличивает активность аденилатциклазы. При этом повышенные уровни цАМФ способствуют фосфорилированию фактора транскрипции, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), который впоследствии связывается с элементами цАМФ-ответа (CRE) на промоторах митогенных генов.

В дополнение к E2, ТАМ, а также его метаболит, 4-ОН-ТАМ, также обладают высоким сродством связывания с GPER и могут активировать рецептор, тем самым вызывая быструю передачу клеточных сигналов, имитируя быстрые негеномные эффекты E2 в клетках рака молочной железы. Так, у GPER-положительных пациентов ТАМ активирует перекрестные связи между GPER и сигнальными путями EGFR, вызывая повышенный рост клеток, связанный не только с устойчивостью к ТАМ, но и с метастазированием.

Активируемый лигандом GPER также запускает активацию NOTCH и экспрессию генов-мишеней NOTCH. Более того, передача сигналов NOTCH вносит вклад в GPER-опосредованную миграцию ER-отрицательных клеток рака молочной железы и связанных с раком фибробластов.

Раковые опухоли TNBC ( тройной отрицательный рак молочной железы) сильно экспрессируют GPER и эта экспрессия коррелирует с более высоким рецидивом TNBC. ТАМ регулирует развитие клеточного цикла посредством передачи сигналов GPER / EGFR / ERK, а также предполагает связь между эстрогеном, ТАМ и GPER в TNBC.

Рецептор андрогенов (AR) можно рассматривать как маркер прогноза у пациентов с ERα-положительным раком молочной железы. Примерно 90% ERα-положительных пациентов также AR-положительны (AR +), и это связано с благоприятным прогнозом. Впрочем, недавно сообщалось, что опухоли, устойчивые к ТАМ, экспрессируют более высокие уровни АР, чем опухоли, чувствительные к ТАМ. Это значит, что высокая экспрессия AR может быть пагубной для исхода ERα-положительного рака молочной железы, леченного ТАМ, поскольку повышенная экспрессия AR может потенциально усиливать агонистические свойства ТАМ (связываясь с ним).

При ERα-положительном раке молочной железы, получавшем ТАМ, соотношение ядерного AR к ER (AR: ER), а не уровень экспрессии AR может играть роль в прогрессировании заболевания и реакции на лечение. Фактически, женщины с опухолями с высоким соотношением AR: ER (> 2,0) имеют более чем в четыре раза более высокий риск неудачи при терапии ТАМ по сравнению с женщинами с низким соотношением (<2,0).

FOXA1 необходим для клеточного ответа на тамоксифен и подавление FOXA1 не только подавляет лиганд-независимое связывание ERα с хроматином, но также ингибирует клеточную пролиферацию, не влияя на уровни белка ERα. Это значит, что FOXA1 является ключевым детерминантом ответа на антиэстрогены в ERα-положительных клетках, даже в тех, которые перешли к резистентности к тамоксифену.

Высокие уровни экспрессии AR обнаружены в подгруппе опухолей с высоким уровнем HER2 / ERα-отрицательных опухолей, которая содержит подмножество апокриноподобных опухолей. Сейчас выявлен подтип ERα-отрицательного рака молочной железы, получивший название «молекулярный апокрин» из-за обогащения апокриноподобными гистологическими признаками (апокриновая секреция), которые обладают сигнатурой генов, которая положительно связана с передачей сигналов эстрогена, несмотря на отсутствие ERα и, вероятно, ERβ.

Подобно нормальным апокриновым железам и метапластическим поражениям, молекулярный апокринный рак молочной железы обладает высокой экспрессией и активностью AR, а также экспрессией FOXA1. Во многих отношениях этот тип рака молочной железы имеет признаки, напоминающие рак простаты и при этом FOXA1 может направляют AR к сайтам, обычно занимаемым ERα при раке молочной железы, вызывая эстроген-подобную генную программу, стимулирующую пролиферацию.
Сайты FOXA1 при этом также значительно коррелировали с сайтами связывания AR в клетках рака простаты (82% перекрытия), таким образом представляя даже большую степень соответствия, чем наблюдаемая между FOXA1 и ERα в клетках рака молочной железы (перекрытие ~ 50%). Цистромы FOXA1 и AR также значительно перекрываются (37% сайтов связывания FOXA1), хотя FOXA1 в этом отношении более разностороннен.

Кстати, в простате подавление FOXA1 приводило к появлению дополнительных AR-занятых областей, увеличивая количество событий связывания в 2,5 раза. Хотя большое количество сайтов связывания соответствовало родительским клеткам и 43% были потеряны, выявлено более 13 000 новых сайтов. Эти данные указывают на то, что FOXA1 как способствует, так и подавляет функцию AR, и предполагают, что сайты связывания AR можно подразделить на те, которые (i) требуют FOXA1 в качестве исходного фактора; (ii) возникают независимо от статуса FOXA1; и (iii) демаскированы в отсутствие FOXA1. В роследнем случае хотя канонические консенсусные последовательности FOXA1 отсутствовали, другие цис-элементы были обогащены, в том числе из семейства ETS, что указывает на потенциальную роль этих белков в направлении AR к этим сайтам.

В клинических условиях апокринная карцинома, определяемая гистологическими маркерами, считается редким типом рака молочной железы, встречающимся примерно в 1–4% всех случаев рака молочной железы; однако молекулярные апокринные опухоли, как определено с помощью анализа генов, считаются более распространенными, составляя примерно 8–12% случаев рака груди.
Нацеливание на передачу сигналов AR стало потенциальной терапевтической стратегией для этого подтипа рака с использованием антагониста AR бикалутамида.