Показать сообщение отдельно
Старый 29.09.2022, 21:57   #45
albert52
Местный
 
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 247
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
По умолчанию

Продолжим.

Изучение РПЖ подтверждает правильность моей теории: на фоне хронического воспаления мутации, прежде всего KRAS, но не только, снимают ограничения на поступление к клетку питательных веществ, и усиленный гликолиз в сочетании с хронической гипоксией ведут клетку по пути канцерогенеза. При этом происходит перепрограммирование не только метаболизма, но и всей клеточной стратегии несмотря на сопротивление генов надстройки на путь автономного развития, крайней формой которого является ЕМТ.

ЕМТ представляет собой процесс динамичный , что приводит к появлению промежуточных клеточных состояний с как эпителиальными, так и мезенхимальными признаками, способствуя клеточной гетерогенности и широким спектром функций от инициации рака до прогрессирования. Примечательно, что EMT управляется факторами транскрипции (EMT-TFs), включающими семейство SNAIL, ZEB и TWIST, которые регулируют экспрессию эпителиальных и мезенхимальных генов. Помимо программы EMT, EMT-TFs ( Epithelial-mesenchymal Transition-inducing Transcription Factors) проявляют плейотропные роли, связывая EMT со стволовостью, метаболическим перепрограммированием, уклонением от иммунитета и лекарственной устойчивостью.

Опухолевые клетки, происходящие из EMT, избыточно продуцируют многие провоспалительные медиаторы, тем самым создавая регуляторную петлю, которая может способствовать поддержанию как фенотипа EMT, так и провоспалительного контекста. Связанные с опухолью EMTs редко включают полное переключение клонов, а скорее генерируют промежуточные состояния (гибридные фенотипы) с разной степенью агрессивности, которые распределяются по спектру эпителиально-мезенхимальной дифференцировки. Соответственно, существует множество молекулярных репертуаров EMT, участвующих в генерации этих гибридных фенотипов. Так, сигнатура EMT в аденокарциноме легких связана с повышенной экспрессией нескольких иммунных контрольных точек (PD-1 / PD- L1, CTLA-A, TIM-3 и другие), высокой плотности Foxp3-позитивных Treg-клеток, иммуносупрессивной продукции цитокинов (TGF-β, IL-10 и IL-6) и, наконец, сильной воспалительной реакции.

Опухолевые клетки способны подавлять направленный против них иммунный ответ двумя способами: во-первых, избегая иммунологического надзора путем уменьшения экспрессии молекул HLA или продукцией неканонических форм этих молекул, а также уменьшая экспрессию опухоль-ассоциированных антигенов на своей поверхности, и, во-вторых, непосредственно блокируя активацию Т-лимфоцитов, вызывая анергию опухоль-специфичных клонов. В последнем случае один из молекулярных механизмов инвазии основан на передаче ингибирующего сигнала от рецепторов CTLA-4 или PD-1 на цитотоксические Т-лимфоциты.
Опухоль не только уклоняется от иммунной системы, но и эффективно извлекает пользу из инфильтрирующих клеток, изменяя их функции, создавая микроокружение, благоприятное для развития опухоли (см. выше).

Ключевыми событиями в ЭМП являются:
- растворение эпителиальных межклеточных соединений;
- потеря апикально-базальной полярности и приобретение передне-задней полярности;
- реорганизация архитектуры цитоскелета и изменение формы клеток;
- снижение экспрессии генов, ответственных за эпителиальный фенотип и активация генов, которые формируют мезенхимальный фенотип, увеличение подвижности и, во многих случаях, способность к ремоделированию внеклеточного матрикса, обеспечивающая возможность инвазии клеток.
Важно отметить что, клетки, которые подвергались ЭМП, приобретают устойчивость к старению и апоптозу.

Основные шаги ЕМТ в онкологии: опухолевые клетки могут мигрировать и проникать в окружающую строму путем усиления транскрипции нескольких маркеров и генов инвазивности, таких как N-кадгерин, виментин и мезенхимальные интегрины. Затем они разлагают внеклеточный матрикс (ЕСМ) и распространяются в кровоток или в лимфатические пути. После распространения опухолевые клетки могут поражать другие органы, где они могут следовать разным судьбам, но в основном образуют растущие микрометастазы.

Отличительной чертой ЭМП является снижение экспрессии Е-кадгерина, приводящее к дестабилизации адгезионных контактов. Кроме того, подавление экспрессии генов, кодирующих клаудины, окклудины, десмоплакин и плакофилин, стабилизирует растворение апикальных плотных контактов и десмосом, соответственно. Эти изменения в экспрессии генов, предотвращают образование новых эпителиальных межклеточных контактов и приводят к потере функции эпителиального барьера.
Репрессия экспрессии генов, кодирующих эпителиальные белки клеточных контактов, сопровождается активацией генов, продукты которых способствуют мезенхимальной адгезии. В частности, снижение экспрессии Е-кадгерина уравновешивается повышением экспрессии мезенхимального нейронального кадгерина (N-кадгерина), что ведет к "переключению кадгерина". Изменения в экспрессии генов, кодирующих цитоскелет и белковые комплексы полярности, также способствуют прохождению ЭМП.

Для SOX9 также обнаруживаются различия в уровнях экспрессии, но в отличие от Pdx1 и FoxA2 SOX9, очевидно, способствует ЭМП. В клетках ПЖ, подвергшихся АПМ, подавление ATM-киназы приводило к запуску ЭМП при сопутствующей активации генов SOX9, маркера мезенхимальных клеток N-кадгерина и факторов-активаторов ЭМП Snail (Snai1)и Slug (Snai2).
Связь SOX9 с ЭМП была показана и для опухолей других органов. Например, выключение SOX9 в раковых клетках щитовидной железы блокирует ЭМП. Подавление SOX9 в клетках рака простаты вызывает снижение уровня одного из основных регуляторов ЭМП фактора ZEB1, но не оказывает влияния на представленность других факторов ЭМП, таких как TWIST, SNAIL и SLUG.

Агрессивный характер РПЖ обусловлен главным образом метастазированием, что облегчается десмоплазией (свойством эпителиальных тканей воспроизводить элементы соединительной ткани), специфическим микроокружением опухоли и способностью опухолевых клеток проходить EMT и принимать подвижный и инвазивный фенотип. При этом изменяется адгезия между клетками и клеточным матриксом, теряется клеточная полярность, деградируется ECM и усиливается взаимодействие клетка-строма.
Так, активация RHO-GTPases и особенно RAC1 является ключевым шагом в механизме EMT и вероятным фактором, способствующим тубулоинтерстициальному фиброзу. Механическая жесткость / жесткость матрикса (опухолевого) микроокружения играет решающую роль в продвижении EMT, контролируя субклеточную локализацию и передачу сигналов вниз по течению путей RAC1 и RAC1b.

Передача сигналов TGF-β играет центральную роль в развитии злокачественного состояния богатых стромой карцином, таких как рак молочной железы и аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC). TGF-β сверхэкспрессируется в опухолевой ткани и его избыточная экспрессия коррелирует с плохим прогнозом. Отметим, что на ранних стадиях он действует как супрессор опухолей, ингибируя клеточный цикл и способствуя апоптозу, и только на поздних стадиях он функционирует как промотор, усиливающий нестабильность генома, уклонение от иммунитета, неоангиогенез и метастазирование. Это явление было названо «парадоксом TGF-β» и тесно связана с началом программ EMT во время прогрессирования опухоли.

В нормальных условиях отделение эпителиальных и эндотелиальных клеток от ЕСМ приводит к аноикису (апоптозу зависимых от якоря клеток), а чувствительность к аноикису поддерживается белками клеточной полярности и контролируется кооперативным способом с помощью TGF-β, путей Wnt и Hippo. EMT индуцирует устойчивость опухолевых клеток к аноикису.

Фактор Foxa2, являющийся антагонистом фактора Snail (SNAI1) в регуляции экспрессии гена эпителиального маркера E-кадгерина, отвечает за ингибирование ЭМП, поэтому экспрессия его гена в метастазирующей опухоли также подавляется, при этом в дифференцированных раковых клетках экспрессия Foxa2 присутствует. SOX9 в отличие от Pdx1 и FoxA2, очевидно, способствует ЭМП.

Последний раз редактировалось albert52; 29.09.2022 в 22:17..
albert52 вне форума   Ответить с цитированием