[albert52]

Продолжим.

Учтьывая важность метастазирования в клинике онкозаболеваний изучение молекулярных механизмов этого феномена, включая ЕМП, приобретает особое значение. Интерес в этом отношении представляет CD44, который представляет собой широко экспрессируемую полиморфную интегральную молекулу мембранной адгезии, которая связывает гиалуроновую кислоту (HA) и способствует адгезии между клетками и клетками-матриксом, росту и переносу клеток, EMT и прогрессированию опухоли. Подавляющее большинство опухолей экспрессирует CD44.

У людей ген, кодирующий CD44, расположен на коротком плече хромосомы 11. CD44 транскрипты подвергаются сложному альтернативному сплайсингу, что приводит к функционально различным изоформам, экспрессирующимся главным образом на эпителиальных клетках. CD44s - стандартная изоформа, а вариантные изоформы (CD44v) по-видимому ограничены субпопуляциями, наделенными потенциалом стволовых клеток и развитием рака.

Среди изоформ CD44v CD44v6, по-видимому, играет роль в прогрессировании рака благодаря своей способности связываться с фактором роста гепатоцитов (HGF), остеопонтином (OPN) и другими цитокинами, продуцируемыми микроокружением опухоли. CD44v6 в присутствии HGF взаимодействует с рецептором фактора роста гепатоцитов (MET) и усиливает его передачу сигналов; при этом способность к инвазии полностью принадлежит подмножеству CD44v6 + клеток, в котором транслируются Twist и Snail. Во время этого процесса внутриклеточная часть CD44v6 помогает связывать цитоплазматический домен MET с актиновыми микрофиламентами и промежуточными белками ezrin, radixin и moesin, тем самым облегчая активацию RAS посредством son of sevenless (SOS).

Метастатический потенциал зависит от передачи сигналов, генерируемых HGF через CD44v6 и MET. Эти рецепторы взаимодействуют, чтобы активировать путь PI3K/AKT, который способствует миграции и передаче сигналов выживания в раковых стволовых клетках.
Биохимически HA способствует фосфорилированию цитоплазматического домена CD44v6, который затем активирует Ras и FAK (киназа фокальной адгезии) через Src, что приводит к активации сигнального пути MAPK/ERK. Точно так же взаимодействие между HA и CD44v6 также активирует сигнальный путь PI3K/Akt, который повышает устойчивость клеток CRC к апоптозу. Более того, взаимодействие между HA и CD44v6 увеличивает выработку MMP2/9, которая разрушает ECM, а также способствует созреванию TGFβ.

Экспрессия CD44v индуцируется комплексом транскрипции β-catenin/Tcf-4. Ядерный β-катенин накапливается в недифференцированных клетках на инвазивном фронте, тогда как в хорошо дифференцированных опухолевых участках обнаруживается его постоянная потеря, что позволяет предположить его роль в качестве маркера-предиктора метастазирования рака. Wnt3a был способен повышать уровни экспрессии CD44v6, а также клоногенную и миграционную активность стволовых клеток при CRC и клеток-предшественников .

Экспрессия CD44v6 является биомаркером клинического исхода у пациентов с раком толстой кишки. Значительна отрицательная корреляция между экспрессией CD44v6 и вероятностью выживания пациентов с CRC. Как правило, пациенты с CRC с CD44v6-позитивными клетками или без них в первичных опухолях демонстрируют 5-летнюю выживаемость 52,78% и 80,95% соответственно. CD44v6-позитивные клетки CRC склонны к образованию метастатических поражений в легких и печени, причем взаимодействие между OPN и CD44v6 облегчает метастазирования CRC в печень.
Процент CD44v6-позитивных клеток в целом тесно связан со степенью дифференцировки CRC. В хорошо дифференцированных опухолях процент CD44v6-позитивных клеток составил 18,18%. Напротив, это количество достигло 67,65% в умеренно дифференцированных опухолях и 91,67% в низкодифференцированных опухолях.

Цитокины, высвобождаемые в микроокружении, вносят значительный вклад в поддержание недифференцированного статуса и клоногенной активности онкогенных клеток. Это свойство не ограничивается HGF, но оно является общим для OPN и SDF-1, которые усиливают активацию β-катенина в CR-CSCs. Аналогичный эффект может быть опосредован TGF-β, который продуцируется как CAF, так и CD44v6 + клетками.
В то время как CAF, по-видимому, играют ключевую роль в индукции CD44v6, вполне вероятно, что аутокринная продукция OPN и TGF-β может способствовать метастатической активности CD44v6 + клеток. Нацеливание на экспрессию CD44v6 предотвращало образование метастазов, не влияя на рост первичных опухолей.
Также BMP4 противодействует активности Wnt в CR-CSC и способствует их дифференцировке за счет усиления PTEN и ингибирования PI3K , который поддерживает недифференцированный статус этой онкогенной субпопуляции. Механически, экспрессия гена CD44 управляется каноническим Wnt, который нетрадиционно активируется в 37% всех случаев CRC.

p53 противодействует CD44-опосредованной пролиферации и антиапоптозу в дополнение к ингибированию экспрессии CD44. Однако ген p53 обычно мутирован или истощен среди клеток CRC, и в этом контексте клетки CRC повышают свою устойчивость к апоптозу. Что же касается взаимосвязи между CD44v6 и аутофагией, то избыточная экспрессия CD44v6 служит индуктором внутриклеточного образования аутофагосом. Более того, активированный сигнальный путь MAPK/ERK также играет важную роль в индукции аутофагосом, которая затем действует на сигнальный путь TGFβ/Smad для запуска EMT. Интересно, что повышенная аутофагия позволяет раковым клеткам повышать экспрессию CD44.

Ген множественной лекарственной устойчивости (MDR) кодирует P-гликопротеин, который широко распространен среди кишечного эпителия и функционирует, перекачивая внутриклеточные токсины в просвет. Однако взаимодействие HA-CD44v6 увеличивает экспрессию MDR за счет активации PI3K/Akt- или ErbB2-связанного сигнального пути RTK. Более того, активность P-гликопротеина увеличивается при активации PI3K/Akt, таким образом усиливая неэффективность химиотерапии CRC.
Отметим, что CD44v6-специфический пептид более эффективно повышает чувствительность раковых клеток поджелудочной железы человека к апоптозу, чем кризотиниб и ингибитор VEGFR2 пазопаниб, тем самым более эффективно предотвращая рост опухоли и метастазирование.