[albert52]

Продолжим.

Плоскоклеточный рак легких (LUSC)

По данным эпидемиологического исследования наиболее высокий риск развития рака легкого связан с хронической обструктивной болезнью легких. Наличие ХОБЛ у курильщиков со стажем увеличивает вероятность развития рака легких в 4,5 раза. У 50-90% больных раком легкого выявляется ХОБЛ. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцерогенов. На фоне ХОБЛ чаще всего происходят гиперпластические процессы, плоскоклеточная метаплазия. Так, по данным некоторых авторов эти морфологические изменения эпителия были обнаружены у 70% больных ХОБЛ.
Гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, как правило, являются основой для развития дисплазии и рака легких. У больных ХОБЛ, имеющих большой стаж курения, отмечается высокая частота встречаемости тяжелой дисплазии и рака in situ – 24 – 48% случаев. Кроме того, с ХОБЛ связывают и н***агоприятный исход немелкоклеточного рака легкого после лечения.

Есть сведения о том, что 10% случаев рака легкого не связаны с курением. В качестве возможного фактора риска развития рака легкого у таких пациентов, может быть «атопическая конституция». При БА структурные изменения эпителия связаны с ремоделированием бронхов. В результате, нарушаются пролиферация, миграция, дифференцировка и барьерная функция эпителия. Частыми признаками проявления ремоделирования бронхов являются утолщение и гиалиноз базальной мембраны, десквамация эпителия, эпителиальная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия.

В зависимости от интенсивности и длительности воспаления в эпителии бронхов наблюдается ряд последовательных изменений. Увеличивается число бокаловидных клеток в состоянии повышенной секреции, вплоть до полного замещения ими реснитчатых клеток. Усиливается пролиферативная активность эпителия.
Делящиеся базальные клетки в зоне дефектов эпителиальной выстилки гиперплазируются, и могут подвергаться метаплазии в многослойный плоский эпителий. Именно клетки с морфологией базального эпителия являются стволовыми клетками – источниками плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Плоскоклеточная метаплазия ухудшает мукоцилиарный клиренс и способствует повышенному риску развития плоскоклеточного рака.

На фоне хронического воспаления выраженная пролиферация эпителия часто предшествует возникновению опухоли. Генетические изменения, такие как делеции хромосомных регионов, транслокации или генные мутации могут возникать в гистологически нормальном эпителии и при гиперпластических процессах, а их число или выраженность увеличиваются по мере прогрессирования тяжести предопухолевых изменений. Понятие эпителиальной гиперплазии включает в себя бокаловидноклеточную и базальноклеточную гиперплазии; при последней метапластический эпителий занимает почти всю толщину эпителия. По сравнению со зрелой плоскоклеточной метаплазией, цитоплазма клеток скудная и не кератинизирована. Реснитчатые клетки могут удерживаться на поверхности эпителия, но бокаловидные клетки, как правило, отсутствуют.

Плоскоклеточная метаплазия (зрелая ПМ) характеризуется заменой цилиндрического мерцательного респираторного зрелым плоским эпителием; эпителиальные клетки поверхностного слоя ориентированы параллельно базальной мембране. Характерны межклеточные мостики. Клеточная атипия отсутствует или незначительна.
Плоскоклеточная дисплазия/рак in situ предшествуют плоскоклеточному раку легкого. Плоскоклеточная дисплазия слабой степени характеризуется минимальными архитектурными и клеточными нарушениями, ограниченными нижней третью эпителиального слоя. При умеренной плоскоклеточной дисплазии нарушается дифференцировка клеток, отмечается умеренный полиморфизм. Изменения охватывают две трети эпителиального пласта. Ядерноцитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра. Хроматин мелкозернистый. Ядрышки, как правило, отсутствуют. Митозы находятся в нижней трети эпителиального пласта.

Для тяжелой степени дисплазии свойственна выраженная клеточная атипия, распространяющаяся вплоть до верхнего эпителиального слоя. Отмечается ядерный полиморфизм, могут быть видны ядрышки. Митозы наблюдаются в двух нижних эпителиальных слоях. Для рака in situ, характерна полная потеря клеточной ориентации, клеточная «скученность», выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. Митозы наблюдаются по всей толщине эпителиального пласта. В целом дисплазию III степени и рак in situ зачастую сложно дифференцировать друг от друга.

Чаще всего базальноклеточную гиперплазию и плоскоклеточную метаплазию описывают в бронхах крупного и среднего калибра. Однако, они могут быть найдены и в других отделах бронхиального дерева. Частота встречаемости дисплазии была выше в случаях плоскоклеточного рака (66,7%), нежели аденокарциномы легкого (36,4%). Локализация и степень диспластических изменений не были связаны с расстоянием от первичной карциномы легкого. Дисплазия высокой степени редко бывает «изолиро -ванной» и, как правило, сочетается с дисплазией низкой степени. Рак «in situ» может возникнуть изначально без предшествующих изменений, на месте нормальной слизистой бронха.
Следует отметить, что базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, описанные в качестве предопухолевых изменений плоскоклеточной карциномы легкого, также могут предшествовать аденокарциноме легкого, особенно в случаях ее центрального происхождения.

При хроническом бронхите в сегментарных бронхах цитометрические показатели (площадь, периметр ядра и клетки) дисплазии I-III, сочетающейся с плоскоклеточной метаплазией (Д+ПМ+), превышают аналогичные параметры дисплазии IIII степени, не сочетающейся с плоскоклеточной метаплазией (Д+ПМ-). Сочетание дисплазии с плоскоклеточной метаплазией является н***агоприятным признаком, связанным с прогрессией и необратимостью дисплазии: в 47,7% случаев дисплазия прогрессировала до более высокой степени, а в 9,2% – перешла в плоскоклеточный рак.

Установлено, что диффузная плоскоклеточная метаплазия ассоциирована с высокой вероятностью прогрессии в дисплазию. В 76,2% случаев диффузная плоскоклеточная метаплазия перешла в дисплазию I-II степени против 23,8% при очаговой плоскокле -точной метаплазии. В слизистой бронхов мелкого калибра, отдаленных от НМРЛ, дисплазия чаще всего встречается при плоскоклеточной раке и в тех случаях, когда определяется плоскоклеточная метаплазия, но отсутствует базальноклеточная гиперплазия (БКГ-ПМ+Д+) – 81,8%тслучаев; при других вариантах морфологических изменений бронхиального эпителия дисплазия определяется в 1,1% наблюдений.

Установлено, что морфофункциональные характеристики (экспрессия Ki-67, p53, Вcl-2, CD138) базальноклеточной гиперплазии зависят от варианта ее сочетания с плоскоклеточной метаплазией. При ее сочетании уровень экспрессии маркеров Ki-67, p53, Вcl-2 выше, а CD138 ниже, чем при изолированной базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). При плоскоклеточной метаплазии и дисплазии в бронхах мелкого калибра, в отдалении от немелкоклеточного рака, отсутствует экспрессия маркера дифференцировки плоского эпителия CD138.
Для каждого из вариантов сочетания базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии характерен свой набор специфических гипер- и гипоэкспрессирующихся генов, регулирующих специфические биологические процессы.

LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников.

Плоскоклеточная карцинома чаще наблюдается у мужчин и коррелирует с курением. Гистологически опухоль характеризуется кератинизацией и/или наличием межклеточных мостиков. При ороговении образуются скопления эпителиальных клеток с гомогенного вида цитоплазмой, называемые «раковыми жемчужинами», или эти клетки располагаются отдельно. Эти особенности хорошо видны в высокодифференцированных опухолях, слабо выражены в умеренно дифференцированных опухолях и могут быть очаговыми в низкодифференцированных опухолях. Митотическая активность выше в низкодифференцированных опухолях.

Существующая в настоящее время модель последовательных молекулярных нарушений в патогенезе рака легкого, свидетельствует о том, что генетические аномалии, обнаруживаются уже в морфологически неизмененном эпителии. Их число возрастает с увеличением степени тяжести предопухолевых процессов. Молекулярные изменения в бронхиальном эпителии являются обширными и мультифокальными по всему бронхиальному дереву и происходят с определенной последовательностью.
Наиболее ранние нарушения – это аллельные потери 3p хромосомы (3p21, 3p14, 3p22-24, 3p12), 9p21 (p16INK4a) и 8p21-23. Потеря и инактивация 13q14 (Rb) и 17q13 (TP53) генов – промежуточный этап, а более поздние изменения происходят в 5q хромосоме. Так, потеря аллеля в области 3р хромосомы встречается в 90% случаев НМРЛ, и 78% – предопухолевых изменений бронхиального эпителия. Делеции 3-й хромосомы связаны с прогрессией предопухолевых изменений.

Дисперсные потери гетерозиготности (loss of heterozigosity (LOH)) в 3р-хромосоме были обнаружены уже при гиперпластических и диспластических процессах в бронхиальном эпителии; потеря гетерозиготности 3р хромосомы значительно чаще встречалась при раке «in situ». В работах I. Wistuba (2006), LOH в 3р отмечаются в нормальном эпителии в 31%, гиперплазированном – 42%, при диспластических изменения – 78% и в 95% случаев при плоскоклеточном раке легкого.
В коротком плече 3р (3р14.2) хромосомы имеется предполагаемый ген-суппрессор FHIT – ген хрупкой триады гистидина, функция которого связана с апоптозом и контролем клеточной пролиферации. Наличие аномалий 3 хромосомы в течение поздней стадии канцерогенеза, указывает на возможность их возникновения (3p потери и 3q увеличения) в любой момент времени во время перехода от плоскоклеточной метаплазии к карциноме.