[albert52]

Продолжим.

Ген-супрессор RaRb – ретинойный кислотный рецептор b (3р24), также может быть связан с бронхиальным канцерогенезом. LOH RaR выявляют при плоскоклеточной дисплазии и раке «in situ». LOH 9р в смежных с опухолью очагах гиперплазии обнаружен в 38%, дисплазии – 80% и рака «in situ» в 100% случаях.
Активация теломеразы является ранним событием бронхиального канцерогенеза. Укорочение теломера – генетическая аномалия, предшествующая экспрессии теломеразы и p53/Rb инактивации, которые преобладают уже в плоскоклеточных предраковых изменениях.

Плоскоклеточная карцинома характеризуется самой высокой частотой мутаций р53 среди всех гистологических типов карциномы легкого. Усиление экспрессии белка р53 и, реже, мутации гена р53 могут предшествовать метастазированию. В 15% случаев плоскоклеточной карциномы обнаруживают потерю экспрессии белка гена-супрессора опухолей RB1. На ранней стадии канцерогенеза было обнаружено метилирование p16INK4a. При этом, его частота увеличивалась от 24% в плоскоклеточной метаплазии до 50% при раке «in situ». Инактивация ингибитора циклин-зависимой киназы гена pl16/INK4a приводит к потере его белкового продукта в 65% опухолей.
Экспрессия белка р53, в случае плоскоклеточной метаплазии, составляла 5%, а при тяжелой дисплазии достигала уже 60% клеток. Экспрессия Вcl-2 происходила аналогичным образом. Не высокий уровень экспрессии этого белка при плоскоклеточной метаплазии резко возрастал при тяжелой дисплазии/раке «in situ».

Подчеркивается, что множество клональных и субклональных участков молекулярных аномалий, не больше размера бронхиальной биопсии и оцениваемой примерно в 40 000 – 360 000 клеток, могут быть обнаружены в нормальном и гиперплазированном бронхиальном эпителии пациентов с НМРЛ. Также активность MYC усиливается не только в опухоли, но и в предраковых изменениях (метаплазия, дисплазия). Это может быть важным событием, способствующим дизрегуляции клеточного цикла в канцерогенезе плоскоклеточного рака легкого .

У 2-70% больных немелкоклеточным раком легкого, в гистологически неизмененном бронхиальном эпителии отмечается микросателлитная нестабильность, которая вероятно имеет значение в бронхиальном канцерогенезе. Наличие микросателлитной нестабильности свидетельствует о дефиците системы репарации ДНК в клетке и высокой вероятности возникновения трансформирующих мутаций по всему геному (см. выше).

Профилирование микроРНК показало значительное снижение экспрессии подавляющего большинства микроРНК на самых ранних стадиях бронхиального канцерогенеза, включая гиперплазию, метаплазию, легкую и умеренную дисплазии. То же нарастающим итогом наблюдалось и при аденокарциноме.
На ранней стадии выявлена экспрессия генов CEACAM5 (играет важную роль в клеточной адгезии и внутриклеточной сигнализации), SLC2A1 (транспортер глюкозы), PTBP3 (играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки) ассоциированных с курением и которые активируются в опухоли легкого.

В патогенезе периферической аденокарциномы легкого определяют два молекулярных пути: у курящих – связанный с активацией RAS сигнализации, у некурящих – EGFR. Считают, что КRAS и EGFR мутации являются взаимоисключающими. КRAS мутации, вызванные канцерогенными веществами табака, происходят чаще всего в кодоне 12, реже в кодонах 13 и 61. По данным различных авторов, активация КRAS мутаций наблюдается в 15 – 39% случаев ААГ, примерно в 10% рака «in situ», в 8–70% случаев аденокарцином легкого и очень редки в бронхиальной дисплазии. EGFR мутации крайне редко происходят при плоскоклеточном раке легкого – менее 10%.

PCNA участвует в репликации и репарации ДНК, присутствует в делящихся (G1, G2, М) и находящихся в покое (G0) клетках. Период его полураспада около 20 часов, поэтому он может накапливаться в клетках, закончивших деление и давать более высокие показатели пролиферации. Khuri et al. отметили увеличение уровня экспрессии PCNA по мере перехода от нормального бронхиального эпителия к эпителию с признаками гиперплазии, плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Hirano et al. выявили экспрессию PCNA в 25% клеток неизмененной слизистой бронха, в случаях слабо выраженной дисплазии количество клеток с позитивной экспрессией составило 35%, при тяжелой степени дисплазии – 40%, а при инвазивном раке легкого – 85-90%.
В отличие от PCNA, Ki-67 не участвует в репарации ДНК и присутствует в ядрах делящихся клеток. Его содержание характеризует только пролиферативный пул ткани, а период полураспада составляет 60-90 минут. Наибольшее число позитивных на Ki-67 клеток – 57,6%, было обнаружено при дисплазии. Вообще, пролиферативная активность, в ходе развития плоскоклеточного рака напрямую связана с увеличением клеточной атипии.

Основные функции syndеcan-1 (CD138) – установление контроля над ростом, дифференцировкой клеток, а также поддержание клеточной адгезии и миграции клеток. Высокая экспрессия CD138 ингибирует рост клеток и миграцию пораженных клеток. Экспрессия CD138 зависит от типа опухоли и степени ее дифференцировки. Уровень экспрессии снижается при плоскоклеточном канцерогенезе и коррелирует с плохим прогнозом в случаях рака головы/шеи и плоскоклеточного рака шейки матки. С другой стороны, отмечается связь между высокой экспрессией CD138 и менее благоприятным прогнозом аденокарциномы поджелудочной железы.

В настоящее время в качестве биомаркера НМРЛ изучается белок С4.4А, являющейся маркером плоскоклеточной дифференцировки. Экспрессия C4.4A в многослойном плоском эпителии определяется в основном в супрабазальных слоях и отсутствует в нормальной ткани легкого. Экспрессия маркера не отмечалась и в случаях бокаловидноклеточной гиперплазии. Слабовыраженной она была при базальноклеточной гиперплазии, однако резко возрастала при плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. При раке «in situ» и инвазивном плоскоклеточном раке легкого экспрессия С4.4А была умеренной. Большинство бронхоальвеолярных и инвазивных аденокарцином легкого были негативны для С4.4А.