[albert52]

Продолжим.

Гены, кодирующие Cyclin D1 и c-Myc, также обычно амплифицируются в SCC и амплификация этих генов часто встречаются в HNSCC HPV (-) , но редко или отсутствуют в их (+) аналогах HPV. FBXW7 кодирует компонент SCF ubiquitin E3 лигазного комплекса, участвующего в деградации ряда ключевых клеточных регуляторных молекул, включая c-Myc, cyclin E и Notch1. Мутации с потерей функции в FBXW7 особенно часто встречаются в CvSCC, но также встречаются в SCC из других участков тела. Важной мишенью FBXW7 в HNSCCs является антиапоптотический белок Mcl-1, который участвует в увеличении выживаемости раковых клеток и является возможной терапевтической мишенью.

SCC также связаны с частой амплификацией и, в некоторых случаях, мутациями генов рецепторов тирозинкиназы. Частая амплификация EGFR и близкородственного ERBB2 может вносить вклад в повышенную активность рецепторов в HNSCCs и ESCCs. Поскольку EGFR является избыточным рецептором для нескольких лигандов, он является особенно привлекательной мишенью для терапии либо низкомолекулярными ингибиторами, либо блокирующими антителами. Благоприятный ответ на низкомолекулярные ингибиторы наблюдается в случае активирующих мутаций EGFR , например, часто встречающимися в аденокарциномах легких, но не в плоскоклеточных карциномах.
Другой путь устойчивости к терапии анти-EGFR связан с повышением активности другого рецептора тирозинкиназы, c-MET. C-MET задействован лигандом фактора роста гепатоцитов (HGF), и его фосфорилирование запускает множество сигнальных путей, подобно EGFR. Хотя МЕТ может быть усилен в небольших подгруппах HNSCC, ESCC и LSCC, мутации не распространены. Несмотря на это, двойная терапия анти-EGFR и c-MET является многообещающей для терапевтического вмешательства.

FGFR1 и, в меньшей степени, FGFR2 и FGFR3 также часто усиливается в SCC из различных участков тела, причем амплификации этих генов происходит в основном в опухолях без EGFR, CCND1 или MYC амплификации. Как и в случае с этими другими генами, амплификация гена FGFR1,2 происходит избирательно в HPV(-) опухолях. В отличие от EGFR, по крайней мере в LSCC, амплификация генов FGFR может сопровождаться картированием активирующих мутаций во внеклеточные или внутриклеточные области рецепторов, что делает эти молекулы возможными терапевтическими мишенями.

Отмечена повышенная частота мутаций HRAS (> 20%) с более низкой частотой мутаций KRAS и NRAS в СSCC, что может отражать тот факт, что общая частота мутаций гена в этих опухолях значительно выше, чем в SCC внутренних органов. Еще большая частота мутаций HRAS (> 40%) была обнаружена в кожных SCC и кератоакантомах, которые развиваются у пациентов с меланомой, получавших ингибитор B-RAF вемурафениб. Они могут включать парадоксальную активацию передачи сигналов MAPK и ускоренный рост поражений, несущих HRAS.

Как и во многих других типах опухолей, на сигнальный путь PI3K / AKT часто влияет амплификация и / или мутации генов, что соответствует его ключевой роли в выживании клеток. Хромосомная область 3q26 / 28, включающая PIK3CA , а также гены клонов клеток TP63 и SOX2, обсуждаемые ниже, часто амплифицируется в различных SCC . Активирующие мутации гена PIK3CA также часто встречаются в различных SCC, с потерей PTEN в качестве альтернативного возможного механизма дерегуляции передачи сигналов AKT и, как следствие, увеличения выживаемости клеток.

Стволовые клетки или клетки-предшественники SCC характеризуются повышенной экспрессией TP63 , члена семейства генов TP53. TP63 кодирует две основные изоформы TAp63 и ΔNp63 (без N-концевого домена трансактивации), каждая из которых приобретает дополнительное разнообразие за счет альтернативного сплайсинга (α, β, γ, δ, ε субизоформы). Этот ген имеет решающее значение для развития плоского эпителия.
Переход от однорядного эпителия к многослойному происходит в разное время развития примерно в середине беременности. В развивающейся коже TP63 играет ключевую роль в поддержании популяций стволовых клеток и / или переходе от простого к стратифицированному и железистому эпителию. В этом контексте он участвует в переключении с горизонтальной плоскости деления эпителиальных клеток на вертикальную, которая сопровождает стратификацию.

TP63 также играет ключевую роль в балансе между пролиферацией эпителия / кератиноцитов в антагонизме с p53 и передачей сигналов Notch. p63 играет положительную функцию продвижения опухолей на начальных стадиях, но подавляет на более поздних стадиях Этот белок используется в качестве диагностического маркера плоскоклеточного рака легких и рака пищевода в сравнении с аденокарциномой, и очень часто он сверхэкспрессируется в SCC различных участков тела. TP63 , SOX2 и PIK3CA находятся в хромосомной области 3q , и недавно сообщалось о совместной амплификации этих генов вместе с FGFR1 в LSCC, что указывает на возможно важный уровень перекрестной активации.
Прямая мишень p63, которая, вероятно, актуальна в контексте развития SCC, - это FGFR2 с усиленной передачей сигналов FGFR, способствующей развитию рака. TP63 также, вероятно, играет важную роль в ранних изменениях тканей, предшествующих развитию рака. Фактически, его несоответствующая и повышенная экспрессия была связана с плоскоклеточной метаплазией как в трахеальном, так и в пищеводном эпителии.

В легких SOX2 , по-видимому, избирательно участвует в развитии рака по плоскоклеточному клону, поскольку амплификации этого гена происходят с ошеломляющей частотой (> 50%) в LSCC, а в аденокарциноме вместо этого амплифицируется ген NKX2-1 (см. выше).
В LSCCs SOX2 и PRKCI часто также коамплифицируются с фосфорилированием SOX2 с помощью протеинкиназы Ciota , продукта гена PRKCI , что увеличивает продукцию лиганда Hedgehog и, как следствие, увеличивает потенциал раковых стволовых клеток. SOX2 и p63 физически взаимодействуют и сходятся на большом количестве общих генов-мишеней с проонкогенным потенциалом, таких как ETV4 .
Активность SOX2 простирается на контроль Notch1 и Notch2 экспрессии, с взаимодействием между двумя клеточными регуляторными сетями , играющими , возможно , важной ролью в определении клеток происхождения и подтипа KRAS-индуцированных опухолей легких.

Взаимодействие между производством активных форм кислорода (ROS) и метаболизмом играет важную роль в балансе между обновлением стволовых клеток и приверженностью к дифференцировке. Фактор транскрипции NRF2 является ключевым регулятором ферментов, участвующих в защитном ответе против АФК и в метаболизме соединений. Активирующие мутации NFE2L2 , кодирующего NRF2, являются частым событием в SCC различных типов, с взаимоисключением предполагаемых мутаций потери функции NRF2-инактивирующего гена KEAP1.

Вообще самообновление базальных эпителиальных стволовых клеток крупных дыхательных путей контролируется динамическими вариациями уровней ROS посредством NRF2-зависимой активации передачи сигналов Notch с возможно важными последствиями для развития рака. Более конкретно, в коже функция NRF2 была связана с гетерогенностью популяций стволовых клеток SCC и стабилизацией NRF2 с помощью p21 CDKN1A, что привело к усилению защиты от ROS и устойчивости к химиотерапевтическим агентам.

Отличительной особенностью плоского эпителия является их плотная организация и упаковка межклеточных соединений, с поляризацией вдоль базально-апикальной оси, а также и вдоль основной оси тела. Мутации в генах, кодирующих классические адгезивные соединения и десмосомные белки, такие как DSG1-4 , происходят в SCC различных типов, но с относительно низкими частотами. Напротив, часто мутирует FAT1, принадлежащий к надсемейству cadherin и играющий ключевую роль в полярности планарных клеток.