[albert52]

Продолжим.

Эпителий легкого возникает с вентральной стороны передней энтодермы передней кишки, где формируются первичные почки легких. После обширного разветвления проксимальных проводящих дыхательных путей, включая трахею, бронхи и бронхиолы, клетки на кончиках дистальных ветвей дифференцируются в альвеолярные клетки типа 1 (AT1) и 2 (AT2), которые составляют газообменные альвеолы.
В развивающихся легких пулы клеток-предшественников могут давать начало множеству региональных типов эпителиальных клеток . В трахее и основных бронхах базальные клетки дают секреторные и реснитчатые клетки просветного слоя, тогда как в бронхиолярном эпителии клубные клетки (ранее известные как клетки Клары) могут самообновляться и генерировать ресничные клетки. В дистальных дыхательных путях клетки AT1 и AT2 во время эмбриогенеза возникают непосредственно из бипотентного предшественника, имеющего другое происхождение. В постнатальных легких клетки AT2 также приобретают функции, подобные предшественникам, чтобы генерировать клетки AT1.

Известно и предсказано влияние клетки происхождения c онкогенной мутацией в формировании различных подтипов рака легкого. Основными типами рака легкого являются мелкоклеточная карцинома легкого SCLC и немелкоклеточная карцинома легкого NSCLC, которая включает три основных гистологических типа: аденокарциному, плоскоклеточную карциному (SCC) и крупноклеточную карциному. Около 15% опухолей представляют собой SCLC и возникают в крупных дыхательных путях, быстро растут и имеют нейроэндокринный компонент.
Аденокарциномы составляют около 40% НМРЛ и обычно начинаются в железах периферической ткани легких; SCC составляют 25% и обычно возникают из базальных клеток вблизи центрального бронха. Считается, что крупноклеточный рак происходит из нейроэндокринных клеток и может наблюдаться в сочетании с другими типами НМРЛ. Эти нейроэндокринные опухоли легких представляют собой эпителиальные опухоли, характеризующиеся преимущественной нейроэндокринной дифференцировкой, на что указывают нейроэндокринные гранулы, гранулы муцина, микроворсинки и тонофиламенты.

Аденокарцинома легкого (LUAD)

На NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) приходится около 85% всех диагнозов рака легких, причем большинство пациентов с аденокарциномой легкого (LAC). Предположительно рост заболеваемости связан с популярностью сигарет с низким содержанием смолы и сигарет с фильтром, при курении которых человек делает более глубокий вдох, и, как следствие, табачный дым оседает в периферических дыхательных путях, где чаще всего и развивается аденокарцинома.

Опухоли, которые раньше классифицировались как бронхоальвеолярные, теперь причисляются к одной из нескольких категорий: аденокарцинома in situ (AIS), минимально инвазивная аденокарцинома (MIA) и атипическая аденоматозная гиперплазия (ААН). Последняя рассматривается как преинвазивное поражение легких, не превышающее 5 мм и представляет собой пролиферацию атипичных цилиндрических клеток вдоль поверхности альвеол.
Первый подтип, (AIS), представляет собой локализованную (≤3 см) аденокарциному, рост которой ограничен поверхностным ростом вдоль альвеолярных структур (со стелющимся типом роста, «lepidic»), без признаков инвазии. В большинстве случаев AIS – немуцинозные опухоли. Проспективные исследования свидетельствуют, что при полной резекции AIS выживаемость приближается к 100% (97%). Минимально инвазивная аденокарцинома (МIА) – также небольшая одиночная опухоль размером ≤3 см, однако, в отличие от AIS, с инвазией, не превышающей в глубину 5 мм. Большинство таких опухолей также не вырабатывают муцин.

Гистологическое строение аденокарцином вариабельно: от хорошо дифференцированной опухоли с явными элементами железистой дифференцировки, формирования папиллярных структур, напоминающих таковые у других папиллярных карцином, до солидных опухолей с незначительным количеством муцинпродуцирующих желез и клеток.
Инвазивная муцинозная аденокарцинома бывает коллоидной, фетальной, кишечного типа и аденосквамозной. Аденосквамозная карцинома определяется как опухоль, состоящая более чем на 10% из злокачественных железистых и плоскоклеточных компонентов. По всей вероятности, смешанная гистология отражает гетерогенность этой карциномы легкого.
Частота встречаемости аденосквамозной карциномы находится в диапазоне от 0,4% до 4% всех случаев бронхогенного рака. Этот подтип опухоли более агрессивен, чем аденокарцинома или плоскоклеточная карцинома, и, соответственно, сопряжен с худшим прогнозом.

Предполагают, что аденокарцинома легкого проходит те же стадии развития, что и аденокарцинома толстой кишки: атипическая аденоматозная гиперплазия прогрессирует до неинвазивной карциномы, которая затем трансформируется в инвазивную. Это подтверждается тем фактом, что атипическая аденоматозная гиперплазия является моноклональной и имеет многие молекулярные аберрации, например мутации ECFR, характерные для аденокарцином.

KRAS мутации являются основным фактором развития LAC и тесно связаны с курением сигарет, в отличие от мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые возникают и у никогда не курящих.
Вообще, большинство НМРЛ являются генетически сложными опухолями с множеством потенциальных активирующих событий. Их мутантные мишени включают FGFR1, PTEN, MET, MEK, PD-1 / PD-L1 и NaPi2b. В свете множества новых биомаркеров и целевых агентов стратегии мультиплексного тестирования будут иметь неоценимое значение при определении подходящих пациентов для каждой терапии и позволять направлять целевые агенты пациентам, наиболее вероятно получающим от них пользу.

В дистальных эпителиальных клетках SOX9 отмечает кончики ветвей растущих легких и функционирует ниже по ходу передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы для подавления преждевременной альвеолярной дифференцировки. SOX9 сверхэкспрессируется в человеческом LUAD, и его экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью пациентов.

Большинство аденокарцином экспрессируют тиреоидный фактор транскрипции 1, а также 80% опухолей содержат муцин. Гомеобокс NK2 / 1 (NKX2/1), также известный как TТF-1 (тиреоидный фактор), экспрессируется в клетках AT 2 и подгруппе бронхиолярных клеток, активируя транскрипцию генов, кодирующих сурфактант в пневмоцитах 2 типа и секреторный протеин клубных клеток. Он может взаимо -действовать с множественными транскрипционными факторами, чтобы расширить или ограничить диапазон генов-мишеней. Так, уровни NKX2/1 поддерживают альвеолярную дифференцировку и ингибируют пролиферацию путем ограничения активности геномных локусов-мишеней FOXA1/2 и AP1 - 85 соответственно.

Белок TF-1 является биомаркером рака тимуса и LUAD. Около 15% LUAD содержат амплификацию NKX2-1, что коррелирует с плохим исходом и требуется для жизнеспособности опухолевых клеток. NKX2-1 может поддерживать про-онкогенную передачу сигналов вниз по течению от мутантного EGFR и требуется для EGFR-опосредованной трансформации.