[albert52]

Продолжим.

Плоскоклеточный рак легких (LUSC)

В зависимости от интенсивности и длительности воспаления в эпителии бронхов наблюдается ряд последовательных изменений. Увеличивается число бокаловидных клеток в состоянии повышенной секреции, вплоть до полного замещения ими реснитчатых клеток. Усиливается пролиферативная активность эпителия.
Делящиеся базальные клетки в зоне дефектов эпителиальной выстилки гиперплазируются, и могут подвергаться метаплазии в многослойный плоский эпителий. Именно клетки с морфологией базального эпителия являются стволовыми клетками – источниками плоскоклеточной метаплазии и дисплазии. Плоскоклеточная метаплазия ухудшает мукоцилиарный клиренс и способствует повышенному риску развития плоскоклеточного рака.

На фоне хронического воспаления выраженная пролиферация эпителия часто предшествует возникновению опухоли. Генетические изменения, такие как делеции хромосомных регионов, транслокации или генные мутации могут возникать в гистологически нормальном эпителии и при гиперпластических процессах, а их число или выраженность увеличиваются по мере прогрессирования тяжести предопухолевых изменений.
Понятие эпителиальной гиперплазии включает в себя бокаловидноклеточную и базальноклеточную гиперплазии; при последней метапластический эпителий занимает почти всю толщину эпителия. По сравнению со зрелой плоскоклеточной метаплазией, цитоплазма клеток скудная и не кератинизирована. Реснитчатые клетки могут удерживаться на поверхности эпителия, но бокаловидные клетки, как правило, отсутствуют.

Плоскоклеточная метаплазия (зрелая ПМ) характеризуется заменой цилиндрического мерцательного респираторного зрелым плоским эпителием; эпителиальные клетки поверхностного слоя ориентированы параллельно базальной мембране. Характерны межклеточные мостики. Клеточная атипия отсутствует или незначительна.
Плоскоклеточная дисплазия/рак in situ предшествуют плоскоклеточному раку легкого. Плоскоклеточная дисплазия слабой степени характеризуется минимальными архитектурными и клеточными нарушениями, ограниченными нижней третью эпителиального слоя. При умеренной плоскоклеточной дисплазии нарушается дифференцировка клеток, отмечается умеренный полиморфизм. Изменения охватывают две трети эпителиального пласта. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра. Хроматин мелкозернистый. Ядрышки, как правило, отсутствуют. Митозы находятся в нижней трети эпителиального пласта.

Для тяжелой степени дисплазии свойственна выраженная клеточная атипия, распространяющаяся вплоть до верхнего эпителиального слоя. Отмечается ядерный полиморфизм, могут быть видны ядрышки. Митозы наблюдаются в двух нижних эпителиальных слоях. Для рака in situ, характерна полная потеря клеточной ориентации, клеточная «скученность», выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. Митозы наблюдаются по всей толщине эпителиального пласта. В целом дисплазию III степени и рак in situ зачастую сложно дифференцировать друг от друга.

Чаще всего базальноклеточную гиперплазию и плоскоклеточную метаплазию описывают в бронхах крупного и среднего калибра. Однако, они могут быть найдены и в других отделах бронхиального дерева. Частота встречаемости дисплазии была выше в случаях плоскоклеточного рака (66,7%), нежели аденокарциномы легкого (36,4%), при этом локализация и степень диспластических изменений не были связаны с расстоянием от первичной карциномы легкого. Дисплазия высокой степени редко бывает «изолированной» и, как правило, сочетается с дисплазией низкой степени. Рак «in situ» может возникнуть изначально без предшествующих изменений, на месте нормальной слизистой бронха.

Следует отметить, что базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия, пусть и не так выраженные, как при предопухолевых изменениях в случае плоскоклеточной карциномы легкого, также могут предшествовать аденокарциноме легкого, особенно в случаях ее центрального происхождения.

Установлено, что морфофункциональные характеристики (экспрессия Ki-67, p53, Вcl-2, CD138) базальноклеточной гиперплазии зависят от варианта ее сочетания с плоскоклеточной метаплазией. При ее сочетании уровень экспрессии маркеров Ki-67, p53, Вcl-2 выше, а CD138 ниже, чем при изолированной базальноклеточной гиперплазии (БКГ+ПМ-Д-). При плоскоклеточной метаплазии и дисплазии в бронхах мелкого калибра, в отдалении от немелкоклеточного рака, отсутствует экспрессия маркера дифференцировки плоского эпителия CD138.

Плоскоклеточная карцинома чаще наблюдается у мужчин и коррелирует с курением. Гистологически опухоль характеризуется кератинизацией и/или наличием межклеточных мостиков. При ороговении образуются скопления эпителиальных клеток с гомогенного вида цитоплазмой, называемые «раковыми жемчужинами», или эти клетки располагаются отдельно. Эти особенности хорошо видны в высокодифференцированных опухолях, слабо выражены в умеренно дифференцированных опухолях и могут быть очаговыми в низкодифференцированных опухолях. Митотическая активность выше в низкодифференцированных опухолях.
LUSC экспрессирует маркеры базальных клеток (включая KRT5, p63 и SOX2) и часто встречается в проксимальных дыхательных путях. Во время нормального развития SOX2 необходим для фиксации таких базальных клеток, поэтому было предложено, что LUSC возникает из базальных предшественников. При LUSC в том же ампликоне, что и SOX2, находится PRKCI , который кодирует протеинкиназу С1, которая фосфорилирует SOX2, что приводит к активации передачи сигналов Sonic hedgehog (Shh) и самообновлению LUSC. В отличие от своей роли в продвижении LUSC, высокие уровни Sox2 ограничивают образование LUAD в бронхиолах путем подавления активации Notch.

Плоскоклеточная карцинома характеризуется самой высокой частотой мутаций р53 среди всех гистологических типов карциномы легкого. Усиление экспрессии белка р53 и, реже, мутации гена р53 могут предшествовать метастазированию. В 15% случаев плоскоклеточной карциномы обнаруживают потерю экспрессии белка гена-супрессора опухолей RB1. На ранней стадии канцерогенеза было обнаружено метилирование p16/INK4a, при этом, его частота увеличивалась от 24% в плоскоклеточной метаплазии до 50% при раке «in situ». Инактивация гена ингибитора циклин-зависимой киназы pl16/INK4a приводит к потере его белкового продукта в 65% опухолей.