[albert52]

Продолжим.

По крайней мере два молекулярных пути вовлечены в развитие LUAD: путь KRAS и пути EGFR у курильщиков и некурящих пациентов соответственно. Мутации в EGFR , особенно делеции в рамке считывания экзона 19 и вариантов L858R и L861Q в экзоне 21, прочно связаны со статусом отказа от курения, женским полом и восточноазиатской этнической принадлежностью. Клетками происхождения LUAD являются клетки AT2, экспрессирующие сурфактантный белок C (SPC), а также из бронхиолярного эпителия и желез малых бронхов.

AAH участвуют в линейной прогрессии клеток «терминальной дыхательной единицы» (TRU) в AIS (рак in situ) и впоследствии в инвазивные LUAD из-за экспрессии общих генов между TRU и AAH. Так от ~ 30% до 40% AAH проявляют мутации KRAS (кодон 12). Кроме того, мутации EGFR с одинаковой частотой характерны для AAH, поражений AIS и LUAD, особенно в последовательности поражений, предшествующих развитию LUAD подтипа TRU.
Другие молекулярные аберрации, которые были идентифицированы в AAHs, включают сверхэкспрессию онкопротеинов Cyclin D1, сурвивина и ERBB2, потерю гетерозиготности (LOH) в хромосомах 3p (18%), 9p ( CDKN2A ) и p14arf (оба действуют как супрессоры опухолей , регулируя клеточный цикл ), 9q ( комплекс туберозного склероза 1 / TSC1 ), 17q и 17p ( TP53 ) и снижение экспрессии супрессора опухолей серин-треонинкиназы 11 (STK11, также известного как LKB1). Эпигенетические изменения, включая метилирование ДНК CDKN2A и PTPRN2 (Protein tyrosine phosphatase receptor type N2) также были зарегистрированы в AAHs.

В целом амплификация онкогена EGFR является преобладающим дифференциальным молекулярным признаком между ранними поражениями и LUAD. Также NKX2-1 обычно накапливается или амплифицируется (локус 14q13.3) в LUAD, указывая на специфическую онкогенную функцию клеточного клона для этого транскрипционного фактора в LUAD.

Ангиогенез развивается на ранней стадии канцерогенеза легких и что эти аномалии служат основанием для разработки целевых стратегий антиангиогенной химиопрофилактики. Наличие этого поражения (зарастание сосудов в субэпителиальных тканях с повышенной плотностью микрососудов) у курильщиков из группы высокого риска предполагает, что аберрантный паттерн микроваскуляризации может возникать на ранней стадии бронхиального канцерогенеза.

Другие пути, включая передачу сигналов с помощью жирных кислот и ретиноевой кислоты, также являются общими для плоскоклеточных прединвазивных поражений и LUSC. SOX2 усилен (3q26.3) в LUSCs, способствует выживанию опухолей с амплификацией гена. Отметим, что экспрессия белка SOX2 полностью отсутствует в патогенезе аденокарциномы легких и высоко выражена в преинвазивных плоскоклеточных поражениях и в LUSC. Аналогично NKX2-1 в LUADs, можно предположить, что SOX2 функционирует как онкоген, ограниченный по клонам, в раннем патогенезе LUSCs.

Профили экспрессии генов, модулируемые на ранней стадии между нормальными клетками и предраковыми поражениями, а также профили, которые менялись между предопухолевыми тканями и LUSC указывают на ингибирование TP53 и активацию Mус. Напомню, что экспрессия белка р53 в случае плоскоклеточной метаплазии, составляла 5%, а при тяжелой дисплазии достигала уже 60% клеток. Экспрессия Вcl-2 происходила аналогичным образом.
Невысокий уровень экспрессии этого белка при плоскоклеточной метаплазии резко возрастал при тяжелой дисплазии/раке «in situ». Такая парадоксальная экспрессия обьясняется процессами в диспластическом эпителии: если р53 пытается инициировать аполптоз, то Вcl-2 эффективно его блокирует ( уже при раке in situ р53 начинает генетически и эпигенетически блокироваться ). Так, широко распространенные мутации в TP53 были зарегистрированы в бронхиальном эпителии курильщиков, свободных от рака (сначала активирующие, а затем тормозящие).

Выявлен высокий уровень соответствия статуса метилирования CDKN2A между опухолями легких и прилегающим нормальным эпителием бронхов. Другие гены, которые были описаны как метилированные в области повреждения дыхательных путей у здоровых от рака, включают RAR-β2 ( retinoic acid receptor beta2 - тип ядерного рецептора, который активируется как полностью транс-ретиноевой кислотой, так и 9-цис-ретиноевой кислотой, который функционирует как ген-супрессор опухоли в различных типах опухолей человека), RASSFF1A (Ras-association domain family 1, isoform A) и GSTP1 (принадлежит к семейству глутатион-S-трансфераз (GSTs), ферментов, которые катализируют детоксикацию эндогенных и экзогенных веществ, конъюгируя их с глутатионом (GSH).

Среди курильщиков с предраковыми поражениями сигнатура активированного PIK3CA уменьшалась в области повреждения после химиопрофилактики миоинозитом, ингибитором PIK3CA, и изменения в сигнатуре экспрессии гена были связаны с клиническим ответом, измеренным по регрессу диспластического поражения.

Базальные клетки дыхательных путей у здоровых курильщиков подвергаются репрограммированию в направлении фенотипа, подобного эмбриональным стволовым клеткам, и постулировано, что этот процесс представляет собой раннее событие в развитии карциномы легких у курильщиков.

Полевой канцерогенез включает аберрантную модуляцию микроРНК (miRNA). Выявлена новая микроРНК, miR-4423, которая проявляла клон-специфические свойства, поскольку было обнаружено, что ее экспрессия ограничивается исключительно эпителием дыхательных путей. miR-4423 была снижена в опухолях легких и подавляла признаки злокачественного фенотипа легких, т.е. она лежат на пересечении между полевым канцерогенезом и ранними событиями в патогенезе рака легких.

Возможные пути и маркеры, которые дифференцированно модулировались со временем в полевых условиях включали повышенную бронхиальную экспрессию фосфорилированных форм онкогенов AKT1 и ERK1 / 2. Они могут быть связаны с рецидивом рака легких у пациентов на ранней стадии, подвергшихся хирургическому лечению. Напомню,что фосфорилирование этих онкогенов стимулируется mTOR2, который активируется при травматическом и воспалительном повреждении эпителия. В норме при регенерации ран эпителий наползает с краев ран по сформировавшейся базальной мембране (БМ). Выход за пределы БМ (инвазия) наблюдается только при злокачественном перерождении эпителия.

Профили генов соседних, но не далеких клеток дыхательных путей тесно связаны с паттернами экспрессии близлежащего NSCLC. Один из этих генов, LAPTM4B , онкоген, связанный с лизосомами, является новым активатором пути стрессового ответа NRF2 в клетках рака легких.
Сейчас создан 17-генный классификатор в качестве бронхиального биомаркера для выявления рака легких. Классификатор и бронхоскопия продемонстрировали комбинированную чувствительность 97% для диагностики рака легких независимо от размера, местоположения, типа клеток или стадии рака.

Создана разветвленная модель эволюции патогенеза опухолей, при которой субклоны расширяются независимо, приобретая различные мутации с течением времени. Кроме того, эти множественные субклональные популяции могут сосуществовать вместе. Внутриопухолевая гетерогенность (ITH): эпителий дыхательных путей, подвергшихся воздействию курения, в областях повреждения / канцеризации или предраковых поражений может проявлять клеточные субклоны с различными мутационными паттернами и, таким образом, с различной способностью прогрессировать до НМРЛ.