[albert52]

Вставка.

Ген р53 и его роль в онкогенезе

Сначала немного теории.

Механизмы, приводящие к активации р53, могут зависеть от стимула: например, повреждение ДНК способствует фосфорилированию р53, блокируя опосредованную MDM2 деградацию, тогда как онкогенная передача сигналов индуцирует супрессор опухолей ARF для ингибирования MDM2.
р53 имеет решающее значение для обратимой контрольной точки фазы G1, индуцированной повреждением ДНК, отчасти благодаря своей способности транскрипционно активировать циклин-зависимую киназу р21 - ген-ингибитор, предположительно облегчающий репарацию ДНК перед дальнейшим делением клеток.

Подавляющее большинство опухолевых мутаций ТР53 происходит в области, кодирующей ДНК-связывающий домен р53. При этом в то время как мутация TP53 может коррелировать с паттернами вариантов отдельных нуклеотидов и специфических ко-мутированных генов, связь между мутацией TP53 и вариацией числа копий (CNV) является сильной и универсальной в пан-раковом анализе. Кроме того, злокачественные опухоли, содержащие мутации TP53 , обычно являются анеуплоидными, с грубыми изменениями числа целых хромосом.
В этом аспекте отметим способность p53 регулировать процессы в переходах G2 / M. Например, потеря p53 нарушает регуляцию контрольной точки сборки веретена, осла***я MAD2, что приводит к увеличению скорости рассредоточения хромосом и тетраплоидизации. В контексте тетраплоидных клеток потеря р53 приводит к увеличению частоты многополярных митозов и последующей неправильной сегрегации хромосом.

р53 может также ограничивать хромосомную нестабильность посредством своей способности отбирать клетки при риске аберрантных митозов, особенно после амплификации центросом и / или дисфункции теломер. Дополнительные центросомы приводят к активизации пути Hippo, который, в свою очередь, активирует p53 путем ингибирования MDM2. Соответственно, мутации TP53 также связаны с событиями удвоения целого генома в опухолях человека.

Вообще p53-дефицитные клетки лучше переносят протеомный стресс, вызванный аберрантной дозой генов. p53 также, по-видимому, подавляет определенный тип хромосомного разрушения и перестройки, известный как хромотрипсис (см. выше). р53 помогает поддерживать целостность генома, подавляя ретротранспозоны; их репрессия, опосредованная р53, зависит от эпигенетического молчания локусов ретротранспозонов, а не от апоптоза, и деспрессированные ретротранспозоны способны реинтегрироваться в геном, способствуя мутагенезу.
Инактивация р53 может также быть уникальной по своей способности как стимулировать геномную нестабильность (за счет увеличения количества новых вариантов), так и обеспечивать выживание более широкого пула генетических конфигураций (уменьшая вероятность исчезновения вариантов).

р53 может модулировать аутофагию, изменять метаболизм, подавлять плюрипотентность и клеточную пластичность и способствовать железо-зависимой форме гибели клеток, известной как ферроптоз . Даже базальные уровни р53 могут усиливать множественные другие сети, подавляющие опухоль. Однако ответ p53 является чрезвычайно гибким и зависит от типа клетки, ее состояния дифференцировки, стрессовых условий и взаимодействующих сигналов окружающей среды.

Хотя остановка клеточного цикла и апоптоз связаны с активацией p21 или проапоптотических белков семейства Bcl-2 соответственно, отметим что глобальный транскрипционный ответ на активацию p53 включает много других потенциальных модификаторов исхода. Природа мишеней р53 убедительно подтверждает, что неканонические процессы, включая контроль АФК, ремоделирование тканей, аутофагию и метаболизм, являются процессами, контролируемыми р53 . Отметим, что только около 60 генов являлись общими целями, и клеточный контекст и различные стимулы вызывают транскрипцию качественно разных наборов генов, а не просто разных уровней одного и того же набора генов.

Так, коллекция метаболических генов-мишеней, контролируемых p53, влияет на многие отдельные процессы: сообщается, что p53 увеличивает катаболизм глутамина, поддерживает антиоксидантную активность, подавляет синтез липидов, увеличивает окисление жирных кислот или стимулирует глюконеогенез. В целом р53 может регулировать различные аспекты метаболизма, которые приводят к различным или даже противоположным биохимическим и фенотипическим результатам. Так, аутофагия может задерживать апоптоз за счет снижения уровня PUMA. Тем не менее, в тех случаях, когда р53 не способен подавлять гликолиз, аутофагия эффективно не задействована и благоприятствует апоптозу.

Один из предложенных механизмов для качественной модуляции биологических эффектов р53 включает зависящие от стимула посттрансляционные модификации (РТМ), которые могут изменять сродство р53 к различным генам-мишеням; например, phospho-p53 (S46) или acetyl-p53 (K120) стимулирует апоптоз, тогда как PRMT5-метилированный p53 активирует p21 более легко, чем гены апоптоза. Описано множество других PTM во многих различных сайтах белка p53, которые не только модифицируют стабильность белка, но также влияют на смещение гена-мишени.

Кинетика активации р53 может быть переведена в смещение гена-мишени из-за различий в скорости связывания и диссоциации р53 в разных локусах-мишенях. Так, промотор р21 чувствителен к коротким импульсам активности р53, следовательно, короткий импульс вызывает пролиферативный арест, а устойчивый сигнал вызывает апоптоз.
Возможно, определенные стрессовые реакции, вызванные p53, инициируют краткосрочную программу восстановления и спасения, которая, при необходимости, достигает переломного момента, который прогрессирует к самоуничтожению клеток. Кстати гены-мишени для p53 могут уже экспрессироваться на базальных уровнях, поэтому, например, p53-нулевые клетки ни в коем случае не являются p21-нулевыми.

Модификации хроматина в зависимости от типа клеток и состояния могут сделать определенные гены более или менее доступными для трансактивации р53. Например, CTCF при определенных условиях изолирует локус PUMA от репрессивных модификаций гистонов , определяя, экспрессируется ли PUMA и происходит ли апоптоз.
Наконец, один и тот же транскрипционный вывод может иметь разные эффекты в зависимости от состояния клетки. Передача сигналов ATM защищает клетки от p53-опосредованного апоптоза, не изменяя управляемый p53 транскрипционный выход, но блокирует аутофагию, таким образом поддерживая митохондриальный гомеостаз и снижение уровня ROS.

В совокупности эти наблюдения подразумевают, что ответ p53 является не просто переключателем «включено-выключено»; наоборот, клеточная судьба является результатом богатой палитры p53-управляемых стрессовых реакций. Так, в В-клеточных лимфомах, экспрессирующих Myc, ответ на р53 представляет собой массивный апоптоз; при раке печени и саркомах ответом является старение. В других случаях реактивация р53 может вызвать клеточную дифференцировку и потерю самообновления.
Короче говоря, клеточный контекст (тип клетки, эпигенетическое состояние, микроокружение ткани, активирующий сигнал) является центральным как для биохимических аспектов активности р53, так и для биологического результата ответа р53.