[albert52]

Продолжим.

TP53 является членом более широкого семейства генов, которое включает гены TP63 и TP73 (см. выше) , которые выполняют разнообразные и дополняющие роли. TP53 высших эукариот отошел от TP63 / TP73 за некоторое время до появления акул. После отделения от своих гомологов TP53 и его сеть приобрели способности к подавлению опухолей, которые не разделяются TP63 / TP73 , что демонстрирует еще более четкие связи с эмбриональным развитием. Семейство p53 необходимо для мезендодермальной дифференцировки. Представляется вероятным, что компенсация между членами семьи р53 маскирует другие роли р53 в процессе развития.

Хотя сама последовательность белка р53 относительно консервативна у высших эукариот, домены, участвующие в регуляции р53 на N- и С-концах, а также нижестоящий ответ р53 находятся под постоянным эволюционным давлением.
Другой путь развития сети p53 - увеличение дозы гена. То, что слоны приобрели до 20 ретрогенов TP53, может объяснить, по крайней мере частично, то, что животное с таким большим размером тела и относительной продолжительностью жизни не подвержено высокому риску рака.

p53 ограничивает клеточную пластичность (регулирующую переход между клеточными состояниями) и, в крайнем случае, способность соматических клеток подвергаться эпигенетическому перепрограммированию в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Факторы, стимулирующие iPS KLF4 и Oct4, репрессируют p53 и, наоборот, активность p53 противодействует эффективности перепрограммирования клеток iPS.

Применение вышеуказанных принципов можно увидеть в регенерации тканей и реакции заживления ран, которая представляет собой сложный процесс, включающий волны воспаления, ангиогенеза, регенерации тканей, ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM) и фиброза для предотвращения инфекции и устранения повреждения ткани. Во время начальной пролиферативной фазы регенерации митогены активиру -ются, и р53 должен подавляться, чтобы позволить ремоделирование ткани. Запуская клеточное старение, р53 способствует высвобождению секреторных факторов, которые позволяют разрешить фиброз и координируют ремоделирование ECM. Кроме того, действие р53 при заживлении ран также формирует микроокружение опухоли.

Интересно, что физиологические функции и функции развития р53 тесно связаны с ассоциированным с раком фенотипом потери р53. Уклонение от терминальной дифференцировки является важным шагом в злокачественной трансформации, и потеря р53 может быть одним из путей ослабления этого врожденного барьера для онкогенеза. В крайнем случае потеря p53 может даже способствовать переключению клонов в качестве механизма устойчивости к антиандрогенной терапии при раке предстательной железы.

Похоже, что эволюция выбрала для тонкого баланса активности р53, так как слишком мало р53 приводит к раннему раку и слишком много р53 усугу***ет старение. Несмотря на это, опасность избытка р53 очевидна при патологиях, помимо рака, включая старение, ишемическое повреждение и дегенерацию. С возрастом стоимость уничтожения потенциально опасных клеток - это истощение стволовых клеток, необходимое для гомеостаза тканей. Чрезмерный p53-зависимый апоптоз может также приводить к нарушениям развития головного мозга и связанным с старением нейродегенератив -ным заболеваниям, а именно к болезням Альцгеймера и Паркинсона. Наконец, избыточный p53-опосредованный ферроптоз может вызвать летальную ишемию почки.

Наиболее распространенными и хорошо охарактеризованными мутациями TP53 являются миссенс-мутации в ДНК-связывающем домене, подразумевая, что эта особенность p53 является критической для подавления опухоли. Большинство однонуклеотидных вариантов (SNV), наблюдаемых при раке, являются мутациями ошибок транскрипции, причем 25% из них попадают в 5 мутаций «горячей точки».
Для TP53 почти 25% мутаций являются нонсенс-мутациями или мутациями со сдвигом рамки, которые кодируют усеченные белки, тогда как остальная часть состоит из SNV сайта сплайсинга и внутрикадровых индексов с неясной биологической значимостью. Хотя обычно предполагается, что мутации укорочения TP53 являются нулевыми аллелями, появляются данные, что даже эти аллели могут обладать неоморфной активностью, что отражает установленный прирост функциональных миссенс-мутантов. Экспрессия или имитация альтернативных вариантов сплайсинга могут также способствовать фенотипу других распространенных мутаций.

LOH гена р53 происходит посредством сегментарных делеций, которые сильно различаются по размеру и происходят с частотой, сходной с SNV p53. Наблюдаются почти все возможные комбинации аллелей, так что в действительности только ~ 25% опухолей содержат каноническую комбинацию миссенс-мутации / делеции р53.
Отдельные мутационные сигнатуры в TP53 и других генах могут быть частично связаны со специфическим источником мутагенеза. Например, мутация R249S, распространенная в гепатоцеллюлярной карциноме, возникает из-за G-to-T трансверсий, связанных с воздействием афлатоксина, а мутации R213 в меланоме связаны с сигнатурой C-to-T-перехода вследствие УФ мутагенеза.

Некоторые мутантные аллели TP53 обладают свойствами «усиления функции», которые продуцируют фенотипы, отличные от нуля. Наиболее заметным фенотипом, продуцируемым такими мутантными белками, является их способность усиливать инвазию и метастазирование, хотя в некоторых условиях определенные мутанты усиливают лекарственную устойчивость, эпигенетическое перепрограммирование или ангиогенез. Так, в случае белково-белкового взаимодействия с усилением функции мутантный p53 может взаимодействовать с комплексом SWI / SNF, чтобы активировать регулятор ангиогенеза VEGFR2.

В то время как предлагаемые действия мутантов разнообразны, появляющееся «правило большого пальца» состоит в том, что полученные из опухоли мутанты p53 противодействуют функциям p53 дикого типа или усугу***ют последствия потери p53.
Теоретически, аллели мутанта р53 могут отражать ослабление функции, разделение функции или неоморфную функцию. При этом потеря функции является общей характеристикой всех мутантов р53, связанных с раком, учитывая неспособность большинства мутантов индуцировать апоптоз. Но в целом мутации, встречающиеся при раке, приобретают некоторую комбинацию этих независимых характеристик. И, наконец, делеции 17 хромосомы, рассматриваемые как синтенические к 17p13, где лежит ТР53, приводят к более агрессивным раковым заболеваниям, чем простой дефицит p53.

В некоторых случаях устойчивые ответы на обычную химиотерапию могут зависеть от p53; так, драматические излечения, достигнутые лечением ретиноевой кислотой и мышьяком острого промиелоцитарного лейкоза, зависят от p53-опосредованного старения. Одна из наиболее продвинутых попыток использовать наше понимание биологии р53 для лечения рака включает в себя усилия по ингибированию MDM2 в опухолях, содержащих р53 дикого типа. Так, была разработана совокупность низкомолекулярных и пептидных ингибиторов MDM2 и MDMX, направленных на усиление эффектов ингибиторов первого поколения, которые обычно действуют путем нацеливания на сайт связывания p53 в MDM2. Отметим еще, что ингибиторы MDM2 также используются в усилиях, направленных на снижение токсических побочных эффектов химиотерапии.

Мутантные белки р53 обычно экспрессируются на высоких уровнях и могут быть антигенными, а потеря p53 может защитить раковые клетки от CD8 + T-клеток посредством дерепрессии PD-L1, что, кстати, проявляется при раке легкого. Хотя p53-дефицитные клетки могут избежать апоптоза перед лицом агентов, повреждающих ДНК, дальнейшее отключение DDR лелает эти клетки сверхчувствительными к генотоксическому повреждению. Соответственно, были разработаны стратегии, объединяющие повреждающие ДНК агенты с ингибиторами компонентов DDR ATM, CHK2, ATR и CHK1. Также ингибитор WEE1, который отключает контрольную точку клеточного цикла G2, усиливает противоопухолевую активность генотоксической химиотерапии у ранее резистентных p53 мутантных пациентов с раком яичников.