[albert52]

Продолжим.

По оценкам, треть взрослого населения мира и около 1,1 миллиарда человек курит табак, что делает курильщиками каждого шестого человека. Заболевания, связанные с курением, по оценкам, вызывают около 5 миллионов смертей в год во всем мире, но считаются ведущей предотвратимой причиной смерти. На курение приходится не менее 30% всех смертей от рака и 87% смертей от рака легких.
Первоначально распространенность курения сигарет была выше среди мужчин, но с 1980-х годов гендерный разрыв сократился и стабилизировался. Пассивное курение или табачный дым в окружающей среде также классифицируется как известный канцероген для человека и считается причиной около 50 000 смертей в США ежегодно. Пассивное курение представляет собой смесь двух форм дыма от горящего табака: побочного дыма, который исходит из конца зажженного источника (сигарета, трубка или сигара), который содержит более мелкие частицы, которые легко проникают в клетки и богатым канцерогенами дыма, выдыхаемого курильщиком. Сигаретная смола и оксид азота (NO) действуют синергетически, вызывая разрывы однонитевой ДНК.

Что же касается электронных сигарет (ЭС), то в них не происходит горения табака и пользователь вдыхает и выдыхает не дым, а аэрозоль никотина («пар»). Общее содержание никотина во вдыхаемом аэрозоле в анализе 20 серий из 15 затяжек может находиться в диапазоне от 0,5 мг до 15,4 мг. ЭС могут содержать NNN и NNK, вещества с доказанной канцерогенностью. После обнаружения н-ХР (никотиновых холинрецепторов) на эпителиальных клетках, выстилающих области перехода слизистых оболочек в кожу, ЖКТ и воздухоносные пути, стало очевидно, что на пути в центры «удовольствия» в ЦНС никотин сталкивается со множеством неневральных мишеней, которые он потенциально может повредить. Так, никотин избирательно накапливается в тканях злокачественных опухолей желчного пузыря, что позволяет предполагать связь никотина с опухолями этого органа.
Более того, после злокачественного перерождения клеток меняется доминирующий подтип экспрессируемых ими н-ХР. Так однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах, кодирующих субъединицы н-ХР, могут влиять на вероятность развития у индивида рака легкого, пищевода, желудка и шейки матки .

Предполагается, что рак легких у не курильщиков возникает из-за множества факторов риска, включая генетическую предрасположенность, хотя это чрезвычайно редко (1% с> 3 больными родственниками). Генетические мутации остаются основной причиной, поскольку мы встречаемся с раком легких в относительно более раннем возрасте, когда он передается в семье. Гормональное лечение женщин в постменопаузе не увеличивало заболеваемость раком легких, однако оно увеличивало смертность от рака легких, в частности смертность от НМРЛ.

Канцерогены табака метаболизируются ферментами цитохрома P-450, что делает их легко выводимыми. Оксигенированные промежуточные метаболиты претерпевают последующие преобразования (детоксикацию и секрецию) глутатионами, суфатазами или уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (U5'DPGT). Некоторые из метаболитов, образующихся во время этих процессов, реагируют с ДНК с образованием продуктов ковалентного связывания, называемых аддуктами ДНК, в процессе, называемом метаболической активацией. Канцерогены, такие как полциклические ароматические углеводороды (ПАУ) и 4- (метил -нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK), требуют метаболической активации для проявления своего канцерогенного действия. Восприимчивость к развитию рака зависит от баланса между метаболической активацией и детоксикацией потенциальных канцерогенов у курильщиков .

Курение сильно связано с SCLC и плоскоклеточным раком (SCC), но постепенное изменение способа производства сигарет привело к сдвигу в гистологии с SCC, который был более частым в 1970-х годах, на подтипы аденокарциномы, которые в настоящее время встречаются чаще. Влияние сигарет с низким содержанием смол, появившихся в 1950-х годах, на заболеваемость аденокарциномой, было связано с введением в этих сигаретах вентиляционных отверстий, облегчающих курильщику вдыхание дыма и обеспечивающих более глубокое вдыхание, чем у старых сигарет без фильтра. Кроме того, смешанный восстановленный табак высвобождает более высокую концентрацию N-нитрозаминов из ст***ей табака. В результате вдыхание переносит специфические для табака канцерогены более дистально к бронхоальвеолярному соединению, где часто возникает аденокарцинома (см. выше).

У курильщиков есть свой набор мутаций-драйверов, которые отличаются от рака легких у никогда не куривших. Общие мутации у курильщиков включают p53 (> 50%), K-Ras (~ 30%), p16 (> 70%), STK11 (11%) и другие, такие как F-HIT и T790M. Напротив, частота мутаций EGFR (4%) и EML4 ALK (2%) у них относительно низкая. Так, шансы мутации EGFR в 6,5 раз выше у некурящих, в 4,4 раза выше у людей с аденокарциномой, в 1,7 раза выше для женщин и в 4-6 раз выше у жителей Восточной Азии.
Гомозиготная делеция или потеря гетерозиготности (LOH) хромосомы 19p в локусе супрессора LKB1 произошла в 90% протестированных образцов при первичном раке легких. Мутация чаще встречается при раке легких у курильщиков, чем у никогда не куривших, и обычно возникает совместно с мутациями K-Ras, но нечасто с мутациями EGFR, составляя 50% приобретенной устойчивости к TKI таргетной терапии).

При мутации р53 (см. выше) события амплификации генов приводят к появлению дополнительных хромосомных копий протоонкогена или событиям транслокации, которые перемещают протоонкоген на новый хромосомный сайт, что приводит к более высокой экспрессии рецептора белка клеточной поверхности, например сверхэкспрессии EGFR. Это также может привести к слиянию между протоонкогеном и вторым геном, генерирующим слитый белок; например, EML4-АЛК - это слитый онкоген в результате инверсии в хромосоме 2р, что приводит к постоянной экспрессии химерной тирозинкиназы. Около 5% всех пациентов с НМРЛ имеют этот гибридный ген, причем более молодые люди, некурящие / легкие курильщики с аденокарциномой имеют эту мутацию с большей вероятностью (около 13%).

Мутации р53 демонстрируют дозозависимое увеличение трансверсий G → T в горячих точках, часто после воздействия канцерогенов табака. Отметим, что пациенты с мутациями p53, которые продолжают курить, были значительно старше и курили значительно больше лет, чем пациенты без изменений p53 . Вообще, поскольку p53 редко бывает нулевым в опухолях человека, но часто развивает потерю гетерозиготности (LOH) в одном аллеле и миссенс-мутацию во втором аллеле, наличие мутантного аллеля с активностью усиления функции становится потенциально важной терапевтической проблемой.

Контрольная точка повреждения ДНК служит мощным активатором функции p53, и аллельное ослабление p53 WT путем хромосомной делеции, наряду с точечной мутацией в оставшейся копии, часто наблюдается в различных типах опухолей человека как механизм обхода этой критической контрольной точки. Хотя мутации были обнаружены почти во всех аминокислотных позициях в белке, было идентифицировано несколько областей горячих точек (V157, R158, R175, G245, R248, R249 и R273), которые подчеркивают критическую функцию основного домена связывания ДНК.

Некоторые мутации KRAS, такие как мутации в экзонах 2 и 3, которые предотвращают гидролиз GTP и предотвращают выключение передачи сигналов KRAS, приводят к конститутивной активации белков KRAS. Отметим, что полная злокачественная трансформация зависит от высоких уровней экспрессии KRAS G12C, которая требует потери p53, чтобы обойти индуцированное онкогеном старение.
Эта мутация обнаруживается примерно в 13% случаев НМРЛ, чще выявляется у курильщиков и стала терапевтической мишенью; появились два специфических TKI KRAS G12C: соторасиб (AMG510) и адаграсиб. Отметим, что второй по частоте KRAS G12D чаще встречается у некурящих .
Мутации Kras и p53 также управляют NF-κB-зависимой передачей сигналов в опухолях легких , т.е. в условиях хронического воспаления мутантный р53 в опухолевых клетках потенциально может аннулировать нормальную опосредованную р53 проверку клеточного ответа на воспалительные сигналы.

Курильщики склонны к частым побочным эффектам во время терапевтических курсов химиотерапии и лучевой терапии (например, мукозит) и при общей анестезии (ГА), а также к хирургическим осложнениям. Их послеоперационная выживаемость также хуже.