[Тарас]

Статины и сахарный диабет.

Несколько неожиданное сочетание, которое стало обсуждаться буквально в последние годы. Давайте посмотрим, почему это сочетание возникло и привлекло внимание врачебной общественности.

Перед тем как приступить, собственно, к изложению материала, давайте мы с вами рассмотрим одну клиническую задачу, довольно простую. Пациент Х, 67 лет. Диагноз: стабильная стенокардия II функционального класса. Получает Мертенил (Розувастатин) ежедневно в дозе 10 миллиграмм. При очередном исследовании крови обнаружены следующие изменения. На фоне длительного приема Мертенила у него: низкий уровень триглицеридов, общего холестерина, хорошие показатели липопротеидов высокой плотности, значительно снижены липопротеиды низкой и очень низкой плотности, коэффициент атерогенности, просто как у юноши. Но гликозилированный гемоглобин у него 8,1%, это превышает норму. Месяц назад он был 6,8%, на верхней границе нормы. И глюкоза – 7,9, а месяц назад – 5,6. То есть наблюдается повышение уровня гликозилированного гемоглобина и повышение уровня глюкозы у пациента 67 лет на фоне длительного приема Мертенила.

Какое ваше решение, когда вы получаете эти данные? Что вы рекомендуете пациенту – отменить Мертенил, уменьшить его дозу или продолжить терапию с добавлением Метформина? Вот теперь, собственно, уже перейдем к изложению материала.

Относительно недавно в журнале «Diabetes Care» Ражпатак (Rajpathak S.N.) и коллеги опубликовали результаты мета-анализа пяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Всего, видите, анализировалась 51 с лишним тысяча пациентов. И они обнаружили, что длительное применение статинов ведет к 13-процентному повышению риска развития сахарного диабета.

Несколько позже Саттар (Sattar N.) и коллеги в журнале «Lancet» также опубликовали данные о мета-анализе уже 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Они включили в свой мета-анализ 91 тысячу с лишним пациентов, длительно принимающих статины, и также обнаружили 9-процентное повышение риска развития сахарного диабета. Из 91 тысячи включенных участников диабет развился у 4278-ми. Причем авторы отметили, что наибольшему риску подвержены пациенты старше 65 лет.

Давайте посмотрим на результаты клинических исследований далее. Оказалось, и это показали Учечукву (Uchechukwu K.S.) и коллеги в журнале «Current Opinion in Cardiology», что отмечается однотипность эффектов, в отношении повышения уровня сахара в крови и риска развития сахарного диабета, различных статинов (Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Розувастатин). И эта однотипность указывает на класс-эффект статинов в отношении развития сахарного диабета.

Эти же авторы показали, что другие характеристики не влияют на диабетогенный эффект статинов. В частности, не имеет значения компартментализация (липофильный это препарат или гиброфильный). Не влияет метаболизм, в зависимости от активности P450(CYP), его изоформ 3А4 или CYP2C9, активности UDP глюкуронозилтрансфераза и так далее. Не влияет на этот эффект выраженность лечебного эффекта, так называемая potency препарата. Не влияет также период полу-жизни.

Следовательно, этот класс-эффект статинов, диабетогенный класс-эффект статинов, является их общей характеристикой.

После того как мы испугались опасности развития сахарного диабета при длительном приеме, давайте теперь посмотрим все-таки с практической стороны дела. Возможность развития диабета на фоне длительного приема статинов – это, конечно, тревожный сигнал, ибо диабет – это фактор риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии. Сакья (Sukhija R.) с соавторами в «Journal of Investigative Medicine» показал, что статин-ассоциированный подъем концентрации глюкозы в крови составляет два миллиграмма на децилитр у пациентов без сахарного диабета и семь миллиграмм на децилитр у лиц с диабетом. Следовательно, абсолютный риск развития диабета при длительном приеме статинов составляет один случай на тысячу пациент-лет. Это очень небольшая вероятность развития сахарного диабета. Но от этого тем пациентам, у которых сахарный диабет развивается, не становится легче.

Далее рассматривая сложившуюся ситуацию с практических позиций, мы должны признать, что выраженный положительный эффект статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений имеется даже у лиц с низкой концентрацией холестерина, липопротеидов низкой плотности, менее 77 миллиграмм на децилитр. Положительный сердечно-сосудистый эффект статинов отмечается у больных диабетом независимо от типа диабета, независимо от липидного профиля, независимо от истории сердечно-сосудистого заболевания и независимо от исходных характеристик.

Опять-таки рассматривая ситуацию с точки зрения практического врача, следует вспомнить об известном исследовании «JUPITER». Данные этого исследования показали, что у пациентов с инсулиновой резистентностью риск сердечно-сосудистых осложнений снижался на 34% на фоне приема Мертенила (Розувастатин). Это совершенно потрясающие цифры.

Таким образом, промежуточный вывод может звучать следующим образом: назначение статинов лицам, старше 65 лет, не имеющим дислипидемии, или выраженной дислипидемии, с низким сердечно-сосудистым риском, должно быть взвешенным, с учетом возможного риска развития сахарного диабета.

Теперь давайте посмотрим, какие механизмы могут вызывать диабетогенные эффекты при приеме статинов. Показано, в частности, что статины ингибируют глюкозо-индуцируемый кальций-зависимый процесс секреции инсулина. Статины угнетают синтез убихинона (CoQ10). Это очень важный фактор в цепи переноса электронов, митохондриальной дыхательной цепи, и, следовательно, очень важный участник системы продукции аденозинтрифосфорной кислоты митохондриями. Так вот статины угнетают синтез убихинона и последовательно угнетают продукцию митохондриями аденозинтрифосфорной кислоты. И это приводит к ингибированию теперь уже АТФ-зависимого процесса секреции инсулина. Кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина.

Статины угнетают синтез изопреноидов и оказывают последующее подавление синтеза транспортера глюкозы (Glut 4) в жировой ткани, в адипоцитах. Следовательно, они повышают уровень глюкозы, за счет угнетения продукции Glut 4.

Статины, повышая содержание холестерина в клетках, ингибируют активность глюкокиназы, а глюкокиназа – это ключевой фермент метаболизма глюкозы. Следовательно, снижение активности глюколиза (глюколиз, собственно, начинается с фисфорилирования глюкозы глюкокиназой) приводит к угнетению глюкозо-индуцируемого поступления кальция, необходимого для секреции инсулина. Это уже второй механизм угнетения кальций-зависимой секреции инсулина.

Далее показано, что ингибирование гидрокси-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (HMG-CoA), то есть фермента, который, собственно, метаболизирует холестерин (и угнетение этого энзима приводит к накоплению в клетке холестерина), и последующая стимуляция рецепторов липопротеидов низкой плотности приводит к захвату и накоплению в клетке холестерина липопротеидов низкой плотности. А дальше накапливающийся холестерин липидов низкой плотности приводит к активации иннатного и адаптивного звеньев иммунитета. Это, собственно, сопровождается инициацией воспалительного каскада и приводит к нарушению функциональной и структурной целостности бета-клеток и, соответственно, к угнетению продукции секреции инсулина. Это показал Ларсен (Larsen C.M.) и коллеги и опубликовал в «New England Journal of Medicine».

Еще к механизмам диабетогенного влияния статинов относится их индукция апоптоза бета-клеток вследствие избыточной внутриклеточной продукции оксида азота (NO) и последующей NO-опосредуемой активации кальпаина – кальций-зависимой протеазы.

Ну и наконец, повреждающие эффекты статинов наиболее значимы у пожилых пациентов, как считает Саттар (Sattar N.) в своей статье в «Lancet», поскольку у пожилых пациентов имеет место возраст-зависимая потеря бета-клеток.

На этом слайде как раз показаны все вероятные пути ингибирования. Ингибируется активность глюкокиназа, нарушается продукции АТФ в митохондриях. Дефицит АТФ приводит к тому, что блокируется АТФ-зависимый калиевый канал. Выход калия крайне необходим, поскольку выход калия приводит к деполяризации клетки, перераспределению зарядов. Деполяризация клетки необходима для входа в клетку кальция. А кальций, в свою очередь, как показано справа, вместе с АТФ обеспечивает кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина. Это блокируется все.

Уже наверху и в левом углу – накопление липопротеидов низкой плотности, за счет активации рецепторов холестерина липопротеидов низкой плотности, и ингибирование статинами гидрокси-метилглютарил-коэнзим А (слева показано) приводит к накоплению ацетил-коэнзим А и угнетению продукции убихинона и изопреноидов. Это, в свою очередь, нарушает синтез такого важного транспортера глюкозы, как Glut 4, а дальнейшее окисление накопившегося холестерина липопротеидов низкой плотности приводит к окислительному взрыву – развивается оксидативный взрыв, воспаление, апаптоз, избыточная продукция оксида азота, активация кальпаина, и тем самым активируются иннатный и адаптивный иммунитет и развивается продукция различных цитокинов, в частности, тумарнекротизирующего фактора, интерлейкина 6 и так далее, что приводит к деструкции и функциональной недостаточности бета-клеток.