[albert52]

Вставка.

Метаболическое перепрограммирование при раке желудка

Hp-инфицированные эпителиальные клетки желудка демонстрируют повышенный гликолиз и повышенную экспрессию Lon протеазы 1 (Lonp1), белка, который активирует митохондриальный ответ развернутого белка и поддерживает функцию митохондрий. Дело в том, что после синтеза на цитозольных рибосомах ядерно-кодированные митохондриальные предшественники импортируются в органеллы в их развернутом состоянии из-за ограниченного размера пор митохондрий. Следовательно, после импорта митохондриальные предшественники должны эффективно складываться в свою функциональную структуру, чтобы избежать агрегации из-за воздействия на гидрофобные поверхности. Кроме того, LONP1 осуществляет протеолиз неправильно собранных и поврежденных белков матрикса митохондрий.

Также ассоциированный с цитотоксином ген A (CagA) усиливает экспрессию PKM2 и пируватдегидрогеназы киназы (PDK1). Более того, когда CagA локализуется в митохондриях, он ингибирует активность сиртуина 3 (SIRT3) и способствует стабильности индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α). С другой стороны, вакуолизирующий цитотоксин A (VacA) является другим белком Hp, и он вызывает митохондриальную дисфункцию, способствует митохондриальному делению и уменьшает количество копий митохондриальной ДНК (мтДНК). Взятые вместе, эти данные подтверждают модель, в которой Hp индуцирует GC, способствуя гликолизу и дисфункции митохондрий.

У 62,5% пациентов с GC были обнаружены мутации в митохондриальных генах. Уменьшение количества копий мтДНК также наблюдалось у 54,8% пациентов с GC, особенно у пациентов с прогрессирующим GC. Репликация мтДНК требует топоизомеразы, за исключением митохондриальной топоизомеразы I (TOP1MT). Последний оказывает негативное влияние на регуляцию репликации мтДНК, но играет важную роль в формировании и поддержании областей D-LOOP мтДНК и в поддержании митохондриального гомеостаза. Таким образом, низкие уровни TOP1MT обычно выражены в GC, при этом экспрессия LDHA и гликолиз также увеличивается в отсутствие TOP1MT.

SIRT3 локализуется в митохондриях и в основном участвует в регуляции окислительного стресса. Однако было также показано, что SIRT3 активирует марганецзависимую супероксиддисмутазу, ингибирует уровни митохондриальных АФК, регулирует ответ развернутого белка митохондрий и поддерживает митохондриальный гомеостаз. Таким образом, SIRT3 считается геном-супрессором опухоли.

Профиль гликолиза GC является уникальным и основан на способности клеток GC поддерживать их рост в условиях гипоксии, обеспечивать сырьем для биосинтеза и деления клеток и поддерживать внутриклеточный окислительно-восстановительный гомеостаз.
Следующие шесть белков были идентифицированы как ключевые гликолитические ферменты, на которые влияет метаболическое перепрограммирование в GC:

1. Гексокиназа II
Семейство белков гексокиназы (HK) катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат (G6P) в качестве первого ограничивающего скорость этапа гликолиза. G6P также участвует в пентозофосфатном пути и процессе глюконеогенеза. Было установлено, что среди белков семейства HK HKII постоянно сверхэкспрессируется в большинстве опухолей, включая GC. В опухолевых клетках HK2 играет критическую роль в фокусной точке двух центральных путей контроля гликолиза - путей c-Myc и индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа (HIF1α), чтобы обеспечить опухолевые клетки энергией и метаболическими соединениями для синтеза нуклеотидов и белков.

HKII связывается с зависимыми от напряжения анионными каналами (VDAC) на внешней мембране митохондрий для получения АТФ, необходимого для гликолиза. Однако HKII также может напрямую связываться с внешней мембраной митохондрий (OMM), в частности, через антиапоптотический белок Bcl-2 и проапоптотический белок Bax, чтобы ингибировать апоптоз. Так, связывание HK2 с VDAC является ключевым событием в антиапоптозе опухолевых клеток, которое помогает уменьшить образование переходных пор проницаемости (PTPs) в OMM и предотвращает последующее высвобождение проапоптотических белков, таких как цитохром с.

Таким образом, HKII является отличной мишенью для блокирования потока глюкозы. На сегодняшний день в клинике было разработано несколько стратегий нацеливания на HK2, включая прямую репрессию HK2, такую ​​как 3-бромпируват и лонидамин, а также косвенное подавление HK2, такое как подходы РНК-интерференции и подавление комплексов VDAC-HK. Так, активность гликолиза снижается, когда байкалеин ингибирует HKII, PDK1 и LDHA, а таже он снижает устойчивость клеток аденокарциномы желудка к фторурацилу. Кроме того, солодковый халкон A является новым ингибитором HKII, а также ингибитором пути AKT, который снижает потр***ение глюкозы и выработку лактата в клетках GC, причем последнее состояние вызывает апоптоз.

2. Пируваткиназа М2
Пируваткиназа (РК) является ключевым ферментом на конечной стадии гликолиза, который катализирует превращение фосфоенолпирувата в пируват. Есть четыре члена семейства белков PK, PKM1, PKM2, PKL и PKR. PKM1 и PKM2 кодируются PKM , тогда как PKL и PKR кодируются геном PKLR. Кроме того, PKM1 проявляет высокую активность PK, а PKM2 - нет. Опухолевые клетки обычно экспрессируют высокие уровни PKM2 и низкие уровни PKM1, тем самым способствуя гликолизу и ингибируя митохондриальное окислительное фосфорилирование.
PKM2 может действовать в качестве сенсора аминокислот. В частности, фенилаланин, аланин, триптофан, метионин, валин и пролин способны ингибировать его, а гистидин и серин способны активировать PKM2.

PKM2 могут также транслокациваться в ядро и способствуют транскрипциям HIF-1 и Bcl-XL для дальнейшего повышения гликолиза.
Кроме того, было показано, что взаимодействия между PKM2, β-катенином и октамер-связывающим фактором транскрипции 4 (OCT4) поддерживают стволовые клетки, в том числе раковые. В митохондриях PKM2 взаимодействует с Bcl-2 и активирует его, чтобы ингибировать апоптоз. Также избыточная экспрессия PKM2 способствует слиянию митохондрий, меньшему количеству копий мтДНК, а также подавлению экспрессии и деградации p53. Избыточная экспрессия PKM2, кроме того, снижает уровни цепи переноса электронов сложных белков I, III и V.

3. Пируватдегидрогеназы киназы
Семейство белков PDK включает четыре изоформы. PDK1 обычно экспрессируется на высоких уровнях в опухолях и связан с пролиферацией опухолей, метастазированием и плохим прогнозом. PDK1 ингибирует активность пируватдегидрогеназы (PDH) для стимулирования перехода пирувата в молочную кислоту и помогает регулировать путь AKT / NF-κB. Способность PDK ингибировать активность PDH также приводит к снижению уровня ацетил-КоА, что влияет на синтез липидов de novo.

4. Енолаза
Энолаза (ENO1) катализирует превращение фосфоглицерина в фосфоенолпируват при гликолизе и высоко экспрессируется в GC; сверхэкспрессия ENO1 усиливает пролиферацию и метастазирование клеток GC. ENO1 тесно связан с белком теплового шока бета-1 (также известным как Hsp27) и он влияет на регуляцию антистрессовых путей.

5. Транспортер глюкозы
Как следует из их названия, транспортеры глюкозы (GLUT) 1–4 ответственны за транспорт глюкозы в клетки, а также в GC, где GLUT1 и GLUT4 имеют высокую экспрессию.

6. Транспортер монокарбоновой кислоты
Семейство белков транспортера монокарбоновой кислоты (MCT) имеет 14 членов. В GC MCT1, MCT2, и особенно MCT4, высоко экспрессированы. Эти протонные насосы транспортируют монокарбоновые кислоты, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, кетоновые тела и другие вещества для поддержания высокого потока глюкозы. Они также играют важную роль в выживании опухолевых клеток в высококислотных условиях.

При GC уровни липидов и триглицеридов обычно повышаются. Эндоскопические исследования выявили новую ультраструктуру для GC, которая включает в себя белое непрозрачное вещество (WOS). Гистологические исследования показали, что внутренняя часть этого WOS состоит из большого количества липидных капель. Эта новая структура считается отличительной чертой GC, и ее формирование согласуется с наблюдениями, что деградация липидов ингибируется и синтез липидов усиливается.

Между тем, если нарушен липидный обмен, наблюдаются низкие уровни митохондриального окислительного фосфорилирования, и это может быть связано с плохим прогнозом при GC. Кетогенная диета, состоящая из среднего содержания белка, низкого уровня углеводов и обогащенного омега-3 жирных кислот и триглицеридов со средней длиной цепи, приводило к снижению поглощение глюкозы и существенному ингибированию роста GC.